アルツハイマーペプチドAβ42を分解する脳中のプロテアーゼに関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12680759
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 浜崎 秀明 北里大学, 医学部, 助教授 (00050526)
• Keywords: アルツハイマー / アミロイド / プロテアーゼ

Research Abstract

アルツハイマー型アミロイドにはカルボキシル末端の長さが短いAβ40と、長いAβ42が存在する。アルツハイマー病の原因と考えられているアミロイド斑の形成は、Aβ42がアミロイドの芯となってその周りにAβ40が沈着するため、脳内のAβ42の増加がアミロイド斑の形成と深く関連すると考えられている。Aβ40とAβ42は前駆体タンパクAPPからリソソーム/エンドソームでのプロセッシングによって別々に生成されることが知られているが、脳にはAβを分解する各種のプロテアーゼが存在するので、Aβ40がAβ42からが生成される経路が存在する可能性も否定出来ない。そこで、Aβ42のC-末端ペプチドを分解するプロテアーゼを検索するために、C-末端アミノ酸(アラニン)を^<14>Cで標識したAβ42のC末端配列オリゴペプチドを合成した。ラット脳ホモジェネートはこのオリゴペプチドに対するカルボキシペプチダーゼ作用を示した。次にラット脳からこのカルボキシペプチダーゼの分離精製を試みた。塩析、イオン交換クロマト、およびアフィニティクロマト、ゲル濾過クロマトによって精製した。酵素の至適pHは5付近にあり、この酵素はリソソーム/エンドソームに由来する可能性が考えられた。このカルボキシペプチダーゼがAβ42の代謝に関与するとすると、正常脳ではリソソーム/エンドソームでのプロセッシングによってAPPから生成するAβ42の一部がこのカルボキシペプチダーゼによってAβ40にまで分解される可能性があることを示唆する。