2000 Fiscal Year Annual Research Report
リン酸化を介するWntシグナル伝達経路の制御機構の解析
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12770059
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
岸田 想子 広島大学, 医学部, 教務員 (40274089)
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| Keywords | Wnt / Axin / APC / β-カテニン / GSK-3β / リン酸化 / 蛋白質分解 |
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| Research Abstract |
細胞外分泌蛋白質Wntのシグナルは細胞膜上のレセプターFrizzledから、Dvl、GSK-3β、APC、β-カテニン、TCFへと伝えられ、β-カテニンは核に移行してTCFと結合し、遺伝子発現が促進されて、細胞の分化や増殖、初期発生の体軸形成を制御する。GSK-3β結合蛋白質Axinが見出され、AxinがDvlやβ-カテニン、癌遺伝子産物APCと複合体を形成しGSK-3βによるβ-カテニンのリン酸化と分解を促進することが明らかとなっている。今年度はβ-カテニンのリン酸化におけるAPCの役割を解析し、GSK-3βによるβ-カテニンのリン酸化はAxinやAPCの存在下で著明に促進され、Axinに結合したGSK-3βがAPCを介してAxinと複合体を形成したβ-カテニンを効率良くリン酸化することを明らかにした。次に、GSK-3βによるAPCのリン酸化がβ-カテニンとAxinの存在下で亢進すること、蛋白質リン酸化酵素2A(PP2A)が直接Axinに結合してGSK-3βによりリン酸化されたAPCを脱リン酸化することを見出した。したがって、Axinを中心とした複合体上でβ-カテニンとAPCのリン酸化状態は、GSK-3βとPP2Aにより拮抗する制御を受けている可能性が示唆された。さらに、β-カテニンと結合する新規結合蛋白質Duplinを同定し、本蛋白質がβ-カテニンとTCFの複合体形成を抑制することを明らかにした。Duplinはアフリカツメガエル初期胚に導入すると頭部形成を抑制し、Wntやβ-カテニン依存性の二次体軸形成を抑制したので、β-カテニンの下流でWntシグナルを抑制的に制御すると考えている。したがって、本研究計画の主要部分を達成したと考えられる。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] Sakamoto,I.: "A novel β-catenin binding protein inhibits β-catenin-dependent Tcf activation and axis formation."J.Biol.Chem.. 275・42. 32871-32878 (2000)
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[Publications] Hinoi,T.: "Complex formation of Adenomatous polyposis coli and Axin facilitates glycogen synthase kinase-3β-dependent phosphorylation of β-catenin and downregulates β-catenin."J.Biol.Chem.. 275・44. 34399-34406 (2000)
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[Publications] Ikeda,S.: "GSK-3β-dependent phosphorylation of adenomatous polyposis coli gene product can be modulated by β-catenin and protein phosphatase 2A complexed with Axin."Oncogne. 19. 308-318 (2000)
