2000 Fiscal Year Annual Research Report
エンドトキシンショックにおける急性尿細管壊死-RDS(respiratory distress syndrome)へのアポトーシスの関与
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12770144
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
小出 直樹 愛知医科大学, 医学部, 助手 (50308962)
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| Keywords | LPS / ELAM-1 / p38MAPK / マウス血管内皮細胞 / アポトーシス / 内皮傷害 / Nitric Oxide |
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| Research Abstract |
Lipopolysaccharide(LPS)を一定の時間間隔(18-24時間)をおいて二回投与することで、マウスにも全身性シュワルツマン反応(GSR)を誘導することができる。この時、はじめの投与は少量foot padにする一方、二回目の投与は大量に静注される。この反応により、人体のDICに似た病態をマウスでほぼ再現できる。我々はこれまでに、GSRにIFN-gamma,TNF-alphaなどのサイトカインが関係し、GSRによって誘導される血管内皮細胞(EC)や腎尿細管細胞(RTC)のアポトーシスがこれらによって再現しうることを示してきたが、今回はGSRに接着因子が関わり得るのかどうか、in vitroでもGSRのような病態が認められるのかを検討した。マウスにLPSを投与してGSRを誘導する一連の反応の中で、発現に増加の変化が認められたのは、ICAM-1とELAM-1であった。ICAM-1の抗体がGSRによるECやRTCのアポトーシスや傷害に対して、抑制的に働く一方、ELAM-1の抗体は、特に肺のECについて、意に反して悪化を誘導した。これは、好中球が抗体によって血管外の組織にでることが妨げられ、それため血管内に停滞した好中球から産生されるエラスターゼやnitric oxide(NO)などがかえってECの傷害に働いたためであると推察する。In vitroでの検討でも、NOがECの傷害に深く関わっていることがわかり、この反応にシグナル伝達物質であるp38MAPKが関係していることがわかった。マウスEC株(END-D)はLPSとIFN-gammaにより、より多くのNOを産生し、この産生にp38が関与していることを阻害剤SB20350を用いて、明らかにした。次は肺において、NOの傷害に対する関与を検討している。
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[Publications] Koide N,Yokochi T. et.al.: "Mouse B1 cell line responds to lipopolysaccharide via membrane-bound CD14."J Endotoxin Res.. (In press).
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[Publications] Chakravortty D,Koide N,Yokochi T. et.al.: "Cytoskeletal alterations in lipopolysaccharide-induced bovine vascular endothelial cell injury and its prevention by sodium arsenite."Clin Diagn Lab Immunol.. 7・2. 218-25 (2000)
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[Publications] Chakravortty D,Koide N,Yokochi T. et.al.: "The Inhibitory Action of Sodium Arsenite on Lipopolysaccharide-Induced Nitric Oxide Production in RAW 267.4 Macrophage Cells : A Role of Raf-1 in Lipopolysaccharide Signaling."J Immunol.. 166・3. 2011-2017 (2001)
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[Publications] Chakravortty D,Koide N,Yokochi T. et.al.: "The inhibitory action of butyrate on lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW 264.7 murine macrophage cells."J Endotoxin Res.. 6・3. 243-7 (2000)
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[Publications] Morikawa A,Koide N,Yokochi T. et.al.: "Augmentation of nitric oxide production by gamma interferon in a mouse vascular endothelial cell line and its modulation by tumor necrosis factor alpha and lipopolysaccharide."Infect Immun.. 68・11. 6209-14 (2000)
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[Publications] Koide N,Yokochi T. et.al.: "Exacerbation of vascular endothelial injury in the generalized Shwartzman reaction by the administration of anti-E-selectin antibody."Microbiol Immunol.. 44・3. 197-200 (2000)
