心筋カベオリン-3の機能解析(カベオリン-3特異的阻害物質の開発)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12770366
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 岡 直樹 久留米大学, 医学部, 助手 (00299421)
• Keywords: カベオリン-3 / 心筋細胞 / エンドセリン-1 / フェニレフリン / アデノウイルス

Research Abstract

昨年度までの検討で、心筋細胞に野生型カベオリン-3を過剰発現させるとGq依存性アゴニストによる肥大反応が抑制されることと、その抑制にERK1/2が関与することを解明してきた。今年度は、肢帯型筋ジストロフィー症の原因遺伝子であるカベオリン-3の欠損変異をdominant negative変異として用いることにより、カベオリン-3の機能解析を行った。ラット新生児培養心筋細胞に、既に作成済みの野生型カベオリン-3と、この変異カベオリン-3を発現する組換えアデノウイルスを感染させ、肥大反応に対する影響の差異を検討した。まず両組換え蛋白の細胞内分布を検討したところ、野生型カベオリン-3は細胞膜および細胞質内に点状に分布するのに対し、変異カベオリン-3は核周囲に分布していた。肥大反応への影響の検討では、野生型カベオリン-3が肥大反応を抑制するのに対し、変異カベオリン-3には抑制作用がみられず、むしろ亢進させた。ERK1/2のリン酸化反応を検討したところ、野生型カベオリン-3ではリン酸化の抑制がみられたが、変異カベオリン-3ではERK1/2のhyperactivationがみられた。同時に検討したJNK, p38 MAP kinaseのリン酸化は、Gqアゴニストにより亢進したが、野生型、変異カベオリン-3とも影響を与えなかった。これらの結果から、カベオリン-3は内因性の肥大抑制因子であり、その変異により肥大が亢進する可能性が示唆された。今年度の日本循環器学会総会で、カベオリン-3の変異が肥大型心筋症の原因であることが報告される予定であり、我々の結果は肥大形成におけるカベオリン-3の役割を考える上で興味深いと考えられる。

Research Products

• [Publications] Kikuchi T, et al.: "Caveolae Play Role in Hypoxia-Induced Apoptosis in Cardiomyocytes"Circulation. 104, 17. 292 (2001)
• [Publications] Koga A, et al.: "Adenovirus-Mediated Overexpression of Caveolin-3 Alters Hypertrophic Responses to Endothelin-1 and Phenylephrine in Rat Cardiomyocytes"Circulation. 104, 17. 112 (2001)
• [Publications] Kikuchi T, et al.: "Involvement of Caveolin-3 in Hypoxia-Induced Cardiomyocyte Apoptosis"Japanese Circulation Journal. 65. 438 (2001)
• [Publications] Hiroyuki Nakaura et al.: "Functional Analysis of Cardiac Troponin T Mutants that Cause Hypertrophic Cardiomyopathy"Japanese Circulation Journal. 65. 30 (2001)
• [Publications] 杉雄介他: "急性心不全で発症した褐色細胞腫の一例"日本内科学会雑誌. 91巻. 467-469 (2002)
• [Publications] 岡直樹他: "拡張型心筋症とは"Heart View. 15, 8. 968-974 (2001)