2001 Fiscal Year Annual Research Report
bzip型転写因子Nrf2によるリウマチ性関節炎に対する抗炎症作用の機構
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12770776
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
片岡 浩介 東京工業大学, フロンティア創造共同研究センター, 助手 (20262074)
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| Keywords | リウマチ性関節炎 / 抗リウマチ性金製剤 / ヘムオキシゲナーゼー1 / 抗酸化ストレスタンパク質 / グルタチオン / 転写因子 |
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| Research Abstract |
金(Au)を含む抗リウマチ薬Auranofin、Aurothioglucose、Aurothiomalateは、転写因子AP-1およびNF-κBの活性を抑制することによって、TNF-α、Interleukin-1、Inteneukin-6などの炎症性サイトカインの発現を転写レベルで抑制し、その抗炎症作用を発揮すると考えられてきた。
一方、われわれは、抗リウマチ性金製剤の転写因子に対する全く逆の効果すなわち、幅広い種類の細胞において転写因子bzip型転写因子Nrf2の転写活性が特異的にかつ非常に強く活性化されることを見い出した。Nrf2が活性化されることにより、heme oxygenase-1やグルタチオン合成酵素であるγ-glutamylcysteine synthetaseなどの一連の抗酸化ストレスタンパク質群の発現が誘導されることをまずあきらかにした。これらのタンパク質群は、リウマチを含む炎症反応において重大な役割を果たしている活性酸素を除去するはたらを持ち、抗炎症作用があることが近年あきらかにされつつある。したがって、Nrf2を介した抗酸化ストレスタンパク質群の発現誘導は、これらの薬剤の抗炎症作用の少なくとも一部を担っているものと思われる。
また、Nrf2は各種の酸化ストレスを細胞に与えることにより誘導されることが近年あきらかにされつつあるが、抗リウマチ性金製剤によるNrf2の活性化のメカニズムは酸化ストレスによるものとはあきらかに異なることを見い出した。すなわち、酸化ストレスは、細胞内のストレス感受性因子を介してNrf2の核内への移行を促進するが、金製剤はこの活性化に関わるステップのいずれかを短絡できるらしい。その分子機構の解明はあらたな抗リウマチ薬の標的として有効である可能性があり、引き続き探究すべき課題であると思われる。
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[Publications] K.Kataoka et al.: "Induction of cellular anti-oxidative stress genes through heterodimeric transcription factor Nrf2/Small Maf by anti-rheumatic gold(I) compounds."J. Biol. Chem.. 276. 34074-34081 (2001)
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[Publications] K.Kataoka et al.: "Maf and Jun nuclear oncoproteins share downstream target genes for inducing cell transformation."J. Biol. Chem.. 276. 36849-36856 (2001)
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[Publications] K.Kataoka et al.: "A set of Hox proteins interact with the Maf oncoprotein to inhibit its DNA binding, transactivation, and transforming activities."J. Biol. Chem.. 276. 819-826 (2001)
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[Publications] Y.Omori et al.: "CREB-H : a novel mammalian transcription factor belonging to the CREB/ATF family and functioning via the box-B element with a liver-specific expression."Nucleic Acids Res.. 29. 2154-2162 (2001)
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[Publications] K.Shiba, et al.: "Cloning of the hamster androgen receptor gene."J. Dematol Sci.. 26. 163-168 (2001)
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[Publications] K.Ishizu, et al.: "Roles of disulfide linkage and calcium ion-mediated interactions in assembly and disassembly of virus-like particles composed of simian virus 40 VP1 capsid protein."J. Virol.. 75. 61-72 (2001)
