家族性アルツハイマー病原因遺伝子プレセニリンの機能解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12771395
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)
• Keywords: プレセニリン / アルツハイマー病 / βアミロイド

Research Abstract

家族性アルツハイマー病の発症機構を明らかにするため、プレセニリン遺伝子の変異がアルツハイマー病脳に沈着するアミロイドβペプチド(Aβ)の産生・分泌に与える影響とプレセニリン蛋白の代謝の関係を検討した。家族性アルツハイマー病変異を持つプレセニリン2遺伝子を培養細胞に発現させると、凝集性の高いAβ42の産生が上昇する。プレセニリンを含んだ複合体はγセクレターゼ活性を持ち、活性を発揮するためにはプレセニリン蛋白自体の安定化及び高分子量複合体形成が必要であることがわかっている。これまでにプレセニリンの最C末端がこれらの代謝・機能に必須であることを明らかにしてきたが、第6ループ部分は欠損させてもプレセニリンの代謝や機能になんら影響を与えないことを示した。さらにC末端部分に種間で高度に保存されているPALPモチーフを見出し、このモチーフの初めのプロリンがプレセニリンの代謝及びγセクレターゼ活性に深く関与していることを見出した。さらに内腔側に存在する第1ループについても検討し、第1ループの特異的な配列ではなく一定の長さが保たれていることがプレセニリンの代謝に必須であることを示した。今後PALPモチーフ及び第1ループが、プレセニリンの代謝過程において、どのような役割を担っているのか、プレセニリン分子の構造の保持に関わる可能性と何らかのサブユニットとの結合部位である可能性の両面から検討する。

Research Products

• [Publications] Maruyama et al.: "Molecular interactions between presenilin and calpain : Inhibitionm of μ-calpain protease activity by presenilin-1,2 and cleavage of presenilin-1 by μ-calpain"International Journal of Molecular Medicine. 5. 269-273 (2000)
• [Publications] Saura et al.: "The non-conserved hydrophilic loop domain of presenilin is neither required for presenilin endoproteolysis nor enhanced Aβ42 production mediated by FAD-linked PS variants."Journal of Biological Chemistry. 275. 17136-17142 (2000)
• [Publications] Houlden et al: "Variant Alzheimer's disease with spastic paraparesis and 'Cotton Wool' plaques is caused by PS-1 mutations with lead to exceptionally high Aβ concentrations"Annals of Neurology. 48. 806-808 (2000)
• [Publications] Takahashi et al: "Amyloid precursor proteins inhibit heme oxygenase activity and augment neurotoxicity in Alzheimer's disease."Neuron. 28. 461-473 (2000)