易分解性を有する脂溶性ジカルボン酸エステルによる抗ガン効果の検討

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12771436
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 小暮 健太朗 徳島大学, 薬学部, 助手 (70262540)
• Keywords: アポトーシス / 抗ガン効果 / 活性酸素

Research Abstract

本年度は研究実施計画(1,2)を実施し、以下の新規知見を得た。
1.トコフェロールコハク酸(TS)等による殺細胞作用のメカニズムに関する詳細な情報の収集:(1)正常細胞(ラット血管平滑筋細胞)におけるTS誘導アポトーシスのメカニズムについて検討した結果、細胞の表面で産生されたO_2^-がアポトーシスの初期段階に深く関与していることが明らかになった。さらに、TS処理によってNADPH依存性のO_2^-産生活性が増大し、またNADPHoxidase阻害剤によってアポトーシスが抑制されたことから、TS処理によりNADPHoxidaseが活性化されることによって細胞表面でのO_2^-産生が誘導されたことが示唆された。(2)ラット血管平滑筋細胞とヒト肝ガン細胞、および同種・同組織の正常細胞(マウス乳腺上皮細胞NMuMG)とガン細胞(マウス乳ガン細胞C127I)におけるTS誘導アポトーシスを比較したところ、ガン細胞は正常細胞に比べてTSに対する感受性が高かった。(3)種々の抗酸化剤を用いてTS誘導アポトーシスに対する影響を調べた結果、正常細胞とガン細胞におけるアポトーシスが同じ阻害剤で抑制されたことから、ガン細胞におけるTS誘導アポトーシスのメカニズムは正常細胞と同じであることが示唆された。
2.脂溶性ジカルボン酸エステルによるアポトーシス誘導効果発現に必要な化合物の構造的因子の探索:(1)側鎖の長さや結合様式の異なる3種のリゾホスファチジルコリンコハク酸エステルと2種類のリゾホスファチジルコリングルタル酸エステルを合成し、単離・精製した。(2)リゾホスファチジルコリンと血小板活性化因子(PAF)および合成した脂質エステル類を用いて、正常細胞へのアポトーシス誘導作用を比較したところ、用いたすべての脂質によってアポトーシスが誘導され、sn-2位の構造が誘導活性に影響することが推察された。