2001 Fiscal Year Annual Research Report
Na^+排泄増大因子としてのK^+による腎カリクレイン-キニン系活性化の分子機構
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12771465
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 助手 (20296510)
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| Keywords | カリウム / 腎カリクレイン / カルシウム / 接合尿細管 |
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| Research Abstract |
本研究は高血圧患者における腎カリクレイン(KK)分泌能の低下の原因遺伝子を同定することを最終目標としている。そして,尿中K^+排泄量と腎KK分泌量との関連性を示す報告を踏まえて,降圧利尿作用を有することが知られるK^+投与による腎カリクレイン(KK)分泌増大機構について腎切片および単一尿細管を用いて,K^+誘発性腎KK分泌増大に以下の機序が関与するかの検討を行った。
1.細胞外Ca^<2+>の流入
2.細胞内Ca^<2+>の上昇に反応した小胞体からのCa^<2+>の放出
(結果)1.EDTAの処理時間に依存してK^+誘発性腎KK分泌増大が抑制された。2.L型Ca^2チャネルブロッカーnifedipine, verapamilの存在下では抑制されなかったが,T型Ca^<2+>チャネルブロッカーNiCl_2により完全抑制された。3.カフェイン添加によりK^+と同様の一過性のKK分毛の増大が示され,1,の結果と同様にEDTAの処理時間に依存して分泌増大は完全抑制された。4.しかしながら,カフェインの作用点である小胞体Ca^<2+>の放出部位のリアノジン受容体をリアノジン処理によりCa^<2+>の放出を抑制した状態でK^+を添加しても,腎KK分泌増大作用は全く影響されなかった。5.一方,他の小胞体Ca^<2+>の放出チャネルであるIP3受容体阻害薬ダントロレン共存下では,K^+誘発性腎KK分泌増大は有意に抑制された。
(結論)K^+による腎KK分泌増大作用には細胞外からのCa^<2+>流入を引きがねとして,小胞体の1受容体からのCa^<2+>放出が関与することが示された。
(今後の方針)連続切片を用いた免疫組織化学的検討によりIP3受容体とKK含有細胞が同一尿糸管に局在するか調べる。また,各種高血圧モデル動物でのK^+による腎KK分泌増大能の低下の有無について検討する。
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[Publications] 藤田朋恵, 熊谷雄治, 池田泰裕, 稲村直哉, 岩田友彦, 荻野三智子, 馬嶋正隆: "Involvement of the renal kallikrein-kinin system in furosemide-induced natriuresis in rats"Japanese Journal of Pharmacology. 84. 133-139 (2000)
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[Publications] 鈴木立紀, 鹿取信, 藤田朋恵, 熊谷雄治, 馬嶋正隆: "Involvement of the renal kallikrein-kinin system in K^+-induced diuresis and natriuresis in anesthetized rats"European Journal of Pharmacology. 399(2-3). 223-227 (2000)
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[Publications] 藤田朋恵, 熊谷雄治, 山中真理子, 馬嶋正隆: "Necessity of calcium in the early increase in renal kallikrein secretion by potassium"Japanese Journal of Pharmacology. 85(Suppl). 205P (2001)
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[Publications] 山中真理子, 藤田朋恵, Seok HoCha, 遠藤仁, 馬嶋正隆: "A stimulatory effect of potassium ions and ATP sensitive potassium channel blocker on kallikrein secretion from dissected connecting tubules in Sprague-Dawley rats"Japanese Journal of Pharmacology. 85(Suppl). 206P (2001)
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[Publications] M.Katori, M.Majima, I.Hayashi, T.Fujita, M.Yamanaka: "Role of the renal kallikrein-kinin system in the development of saltsensitive hypertension"Biol.Chem. 382. 61-64 (2001)
