大腸欠落症状に対する新しいDrug Delivery Systemによる薬剤開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12877185
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 福島 浩平 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20271900)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 舟山 裕士 東北大学, 医学部・付属病院, 講師 (50192315) ; 内藤 広郎 東北大学, 医学部・付属病院, 講師 (90180223) ; 佐々木 巌 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60125557) ; 笹野 公伸 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50187142)
• Keywords: 大腸全摘術 / 上皮細胞 / アルドステロン / Intestinal Adaptation

Research Abstract

本研究の目的は、大腸全摘後の難治性下痢に対してアルドステロン製剤が画期的薬物治療となりうるかを検討することにある。
まず、マイクロスフェアにアルドステロンを組み込んだ経口剤を作製した。In vitroにて経時的にreleasing testを行ったが、現時点ではアルドステロンのassay系の問題もあり、予想された結果が得られていない。動物実験に移行するにはこの問題がまずクリアーされることが前提である。
一方、回腸遠位端粘膜局所の高アルドステロン状態が大腸全摘術後の水分、ナトリウムの吸収促進に重要であるという我々の仮説をさらに確かなものとするために、一つの実験を行った。ラットにナトリウム欠乏食を投与し、高アルドステロン血症を誘導した。回腸末端部のアルドステロン感受性を電気生理学的に検討した結果、大腸全摘術後に認められたのと同様に起電性短絡電流が増加し、この現象には上皮細胞の11b-hydroxysteroid dehydrogenase type2(11b-HSD2)の誘導が関与していた。感受性の変化がアルドステロンの上皮細胞への直接作用であるか否かは不明であるが、残存回腸粘膜局所の高アルドステロン状態により適応現象を促進しうる可能性がある。
アルドステロン製剤の"有効性"のメカニズムの分子生物学的検討に備え、ヒトでは、11b-HSD2、mineralocorticoid receptor(MR)のプローブを、ラットでは11b-HSD2、MR、Na-K ATPase a1-、b1-subunit、amiroride-sensitive sodium channel(ENaC)a-、b-およびg-subunitのcDNAプローブ、11b-HSD2、MR、glucocorticoid receptor、ENaC上記各subunit、Na-H exchanger1、2、3および4のプライマーを用意した。