野生マウスゲノムとの出会いにより新たに発症した関節病変とその感受性遺伝子の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12878160
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 能勢 眞人 愛媛大学, 医学部, 教授 (70030913)
• Keywords: 膠原病 / 関節炎 / 軟骨増殖 / 感受性遺伝子座 / 野生マウス / MRL / lprマウス / ポリジーン疾患 / DNA多型

Research Abstract

関節炎を含む膠原病疾患群を自然発症するMRL/Mp-lpr/lprマウスと、この系統とは遺伝的隔たりが約100万年あるとされる野生由来マウスM.m.molossinusの一系統MSM/Msf(国立遺伝研にて樹立)との戻し交配マウスMRL/lpr x(MRL/lpr x MSM/Msf)F1(N2世代)を作出したところ、その群中、雄マウスの約20%に、もとの両系統マウスには認められなかった新たな関節病変(軟骨増殖性病変)が出現することを発見した。そこでこの病変の病理学的特性および遺伝様式、感受性遺伝子座の解析を行い以下の成果を得た。1)軟骨増殖性病変は、足関節に好発し、靭帯の骨付着部に線維軟骨様細胞が軟骨マトリックスを伴って増生するものであった。関節硝子軟骨の増生は顕著でなかった。2)この病変は、MHCならびにFas欠損変異遺伝子lprに非拘束性であった。3)N2世代を対象に、多型マイクロサテライトを利用したassociation studyならびにQTL analysisによるこの病変のトータルゲノム解析をおこなったところ、少なくとも第18染色体上のD18Mit99近傍にヘテロ接合体で感受性を示す遺伝子座がマップされた。dominant negativeな作用機序による発症が示唆された。
これらの事実は、DNA多型の組み合わせにより新たな疾病が発症し得ることを意味し、生物進化における疾病の多様性の起源を説明する上で、またポリジーン系疾患をシミュレートする上で重要なモデルとなる。

Research Products

• [Publications] Ito MR,Terasaki S,Kondo E,Shiwaku H,Fukuoka Y,Nose M.: "Experimental lupus nephritis in severe combined immunodeficient (SCID) mice : remodelling of the glomerular lesions by bystander IgM antibodies."Clin Exp Immunol. 119. 340-345 (2000)
• [Publications] Murata K,Ishii N,Takano H,Miura S,Ndhlovu LC,Nose M,Noda T,Sugamura K.: "Impairment of Antigen -presenting Cell Function in Mice Lacking Expression of OX40 Ligand."J Exp Med. 191. 365-374 (2000)
• [Publications] Azuma A,Takahashi S,Nose M,Araki K,Araki M,Takahashi T,Hirose M,Kawashima H,Miyasaka M,Kudoh S.: "Role of E-selectin in bleomycin inducred lung fibrosis in mice."Thorax. 55. 147-152 (2000)
• [Publications] Kondo M,Kanemoto N,Taniguchi Y,Iwanaga T,Arita N,Nose M.Tanigami A: "Atypical hyperplasia of choledocho-pancreatic duct epithelium in an Otsuka Long Evans Tokushima Fatty strain of rats."Pathol Int. 50. 126-135 (2000)
• [Publications] Qu WM,Miyazaki T,Terada M,Lu LM,Nishihara M,Yamada A,Mori S,Nakamura Y,Ogasawara H,Yazawa C,Nakatsuru S,Nose M.: "Genetic dissection of vasculitis in MRL/lpr lupus mice : a novel susceptibility locus involving the CD72c alle."Eur J Immunol. 30. 2027-2037 (2000)
• [Publications] Kamogawa J,Takubo N,Arita N,Okada K,Yamamoto H,Yamamoto S,Nose M.: "Histpathological characteristics of early rheumatoid arthritis : is one month too late?"Modern Rheumatology. 10. 272-275 (2000)
• [Publications] Ikawati Z,Hayashi M,Nose M,Maeyama K.: "The lack of compound 48/80-induced contraction in isolated trachea of mast cell-deficient Ws/Ws rats in vitro : the role of connective tissue mast cells."Eur J Pharmacol. 402. 297-306 (2000)
• [Publications] Nose M.Nishihara M,Kamogawa J,Terada M,Nakaturu S.: "Genetic basis of autoimmune disease in MRL/lpr mice : dissection of the complex pathological manifestations and their susceptibility loci."Immunogenetics. 2. 154-164 (2000)
• [Publications] Nose M,Nishihara M,Fujii H.: "Genetic basis of the complex pathological manifestations of collagen disease : Lessons from MRL/lpr and related mouse models."Int Rev Immunol. 19. 473-498 (2000)
• [Publications] Nose M,Terada M,Nishihara M,Kamogawa J,Miyazaki T.Qu WM,Mori S Nakatsuru S.: "Genome analysis of collagen disease in MRL/lpr mice : polygenic inheritance resulting in the complex pathological manifestations."Int J Cardiol. 75. S53-S61 (2000)
• [Publications] 能勢眞人: "膠原病の病像多様性・類似性の起源-モデルマウスのゲノム解析によるアプローチ膠原病の病像多様性・類似性の起源-モデルマウスのゲノム解析によるアプローチ"日病会誌. 89. 41-59 (2000)
• [Publications] 能勢眞人: "膠原病の病像多様性・類似性の起源-モデルマウスに学ぶゲノム病理学"リウマチ. 40. 833-848 (2000)