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2012 Fiscal Year Annual Research Report

性ホルモンによるカリウムチャネル発現調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 12F02419
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

今泉 祐治  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) AZIZIEH Regis  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 外国人特別研究員
Keywords薬理 / イオンチャネル / Ca2+活性化K+チャネル / 男性ホルモン / 翻訳後修飾 / ユビキチンプロテアソーム / 精管平滑筋 / 扁桃体
Research Abstract

中枢神経扁桃体において男性ホルモン受容体刺激により大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(BK)チャネルの機能発現が増大すると言う知見を得た(BBRC2009)。さらに去勢マウスや前立腺がん治療薬のアンドロゲン受容体拮抗薬の投与により、オスマウス扁桃体や輸精管でのBKチャネル発現低下を発見した。また新たな前立腺肥大モデルラットにおいて、間質系細胞の増殖に中コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(IK)チャネルの賦活化が寄与していることを解明した(JPET,2011)。これらの結果から、男性ホルモン受容体活性化によるCa2+活性化Kチャネルの発現調節は、中枢・末梢器官における機能性差や関連疾患を理解する上で極めて重要であると考え、その調節機構を解明しようとしている。
当該外国人特別研究員は2012年11月の来日以来、BKチャネル発現に対する男性ホルモンの影響についてラット精管を対象に検討してきた。去勢ラットから摘出した精管平滑渦筋において、BKチャネルの発現が対照群に比べ著しく低下していること、また去勢ラット精管平滑筋における電位依存性Ca2+チャネル(Cav1.2)の発現変化は顕著でなく、BKチャネル発現がかなり特異的に減少していることをまず再確認した。そしてBKチャネル転写抑制よりも、転写後の分解促進による可能性が高いことを見出した。転写後修飾を検討した結果、ユビキチン系によるタンパク分解が男性ホルモン受容体刺激により負の制御を受けている可能性が明らかとなった。さらに、基質タンパクを認識するE3リガーゼのうちNedd4-1の発現がテストステロン受容体刺激により減少していることを、リアルタイムPCR及び共免疫沈降法での解析により、mRNA及びタンパクレベルで明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

イオンチャネルに関するゲノム解析専門家の当該特別研究員が来日以来、初めて実験動物とその手術を要ずる薬理学的実験に携わり、実験技術を身につけつつ充分な基礎データを得て、E3リガーゼのうちNedd4-1の発現がテストステロン受容体刺激により減少しているという新たな発見をした。

Strategy for Future Research Activity

E3リガーゼのうちNedd4-1以外のものの発現がテストステロン受容体刺激により変化しているか、またテストステロン受容体活性化とNedd4-1発現調節の関連について、精管平滑筋を用いて更に解明する。前立腺癌の抗男性ホルモン療法時における精管を含む男性器官でのNedd4-1やCa2+活性化K+チャネル発現調節を泌尿器科医師との共同研究において明らかにする。これらは予定通りである。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Molecular assembly and dynamics of fluorescent protein-tagged single K(Ca)1.1 channel in expressionsystem and vascular smooth muscle cells.2012

    • Author(s)
      Hisao Yamamura
    • Journal Title

      Am. J. Physiol. Cell. Physiol

      Volume: 302(8) Pages: C1257-1268

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00191.2011.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Down-regulation of the large-conductance Ca(2+)-activated K(+) channel, K(Ca)1.1 in the prostatic stromal cells of benign prostate hyperplasia.2012

    • Author(s)
      Satomi Niwa
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull

      Volume: 35(5) Pages: 734-744

    • DOI

      10.1248/bpb.35.737

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of IP(3) formation in the voltage-dependent regulation of the Ca(2+) concerntration in porcine coronary arterial smooth muscle cells.2012

    • Author(s)
      Hisao Yamamura
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Exp. Ther

      Volume: 342(2) Pages: 486-496

    • DOI

      10.1124/jpet.112.194233

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total internal reflection fluorescence imaging of Ca(2+)-induced Ca(2+) release in mouse urinary bladder smooth muscle cells.2012

    • Author(s)
      Hisao Yamamura
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun

      Volume: 427(1) Pages: 54-59

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.08.145.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 膀胱平滑筋細胞における活動電位発生時のミトコンドリアCa(2+)取り込み機構2013

    • Author(s)
      山村寿男
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-03-30
  • [Presentation] マウス妊娠・非妊娠子宮における細胞内Ca(2+)動員機構機能解析2013

    • Author(s)
      松木克仁
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2013-03-23
  • [Presentation] Caveolin-1 Promotes Functional Coupling Between BK Channel And Cav1.2 And Regulates Excitability In Vascular Smooth Muscle Cells.2012

    • Author(s)
      Yoshiaki Suzuki
    • Organizer
      2012 International Ion Channel Conference
    • Place of Presentation
      Korea
    • Year and Date
      20120824-20120827
  • [Presentation] 腎動脈結紮高血圧モデルマウス(2K1Cモデルマウス)由来抵抗血管における内向き整流性K(+)チャネル(Kir2.1)の機能変化IP(3)シグナルの電位依存性とCa(2+)依存性2012

    • Author(s)
      鈴木良明
    • Organizer
      第22回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2012-11-30
  • [Presentation] 門脈平滑筋におけるCacc活性に対するTMEM16Aの寄与2012

    • Author(s)
      大城隼也
    • Organizer
      第22回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2012-11-30
  • [Presentation] 平滑筋細胞におけるRyR2及びRyR3の機能解析2012

    • Author(s)
      鈴木良明
    • Organizer
      生理研研究会「イオンチャネル・トランスポーターと心血管機能 : 細胞機能の分子機序とその統合的理解」
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2012-11-22
  • [Presentation] 軟骨細胞モデル細胞株(OUMS-27)由来の新規BKaスプライスバリアント体の機能解析2012

    • Author(s)
      鈴木良明
    • Organizer
      第122回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2012-11-16
  • [Presentation] マウス非妊娠・妊娠子宮平滑筋におけるCa(2+)動員機構の機能2012

    • Author(s)
      松木克仁
    • Organizer
      第122回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2012-11-16
  • [Presentation] ブタ冠動脈平滑筋細胞におけるIP(3)シグナルの電位依存性とCa(2+)依存性2012

    • Author(s)
      山村寿男
    • Organizer
      第54回日本平滑筋学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-08-03
  • [Presentation] 腎動脈結紮高血圧モデルマウスにおける内向き整流性K(+)チャネル(Kir2.1)の機能変化IP(3)シグナルの電位依存性とCa(2+)依存性2012

    • Author(s)
      鈴木良明
    • Organizer
      第54回日本平滑筋学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-08-03
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞におけるRyR3スプライス変異体の役割2012

    • Author(s)
      鈴木良明
    • Organizer
      第121回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2012-06-29
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞における電位依存的およびCa(2+)依存的IP(3)産生機構2012

    • Author(s)
      山村寿男
    • Organizer
      第121回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2012-06-29

URL: 

Published: 2014-07-16  

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