2013 Fiscal Year Annual Research Report
中枢神経損傷後の神経軸索伸長やシナプス形成におけるチロシン脱リン酸化酵素の役割
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12J00543
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田中 貴士 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2012 – 2014-03-31
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| Keywords | 脳損傷 / SHP-1 / 皮質脊髄路 / 側枝形成 / 運動機能回復 |
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| Research Abstract |
損傷を受けた中枢神経系の回復は、非常に限定的であることが知られている。その要因として、神経軸索に対する伸長阻害因子の存在および神経軸索自体の伸長能力の欠如が報告されている。本研究では、上記二要因の双方に関与すると考えられるチロシン脱リン酸化酵素(SHP-1)に着目し、SHP-1の機能を抑制することで脳損傷後の皮質脊髄路の再構築が促されるか否かを検証した。
健常な野生型マウスにおいてSHP-1の発現を免疫染色により確認したところ、神経細胞でSHP-1の発現が認められた。本研究では、脳損傷後の代償性神経回路の再構築に着目しているため、脳損傷後においても無傷である非損傷側の大脳皮質～脊髄を評価した。まず脳損傷後の非損傷側におけるSHP-1のタンパク量および脱リン酸化酵素活性の変化を評価した結果、野生型マウスの大脳皮質において脳損傷後3～7日にSHP-1の発現量や活性の増加が認められた。これにより、脳損傷後のSHP-1の発現量および活性の増加が代償的神経回路の形成を妨げている可能性が考えられたため、SHP-1ノックアウトマウスやSHPの阻害剤を用いて、神経回路の評価を行なった。脳損傷後、非損傷側の皮質脊髄路を標識することで軸索の側枝形成の程度を評価した結果、側枝の数は野生型マウスと比較してSHP-1ヘテロ欠損マウスで顕著な増加が認められた。また、SHP阻害剤を非損傷側の大脳皮質へ投与したマウスにおいても、コントロール群と比較して側枝の増加が認められた。最後に、SHPの抑制によって得られた神経軸索側枝の増加が運動機能の回復に寄与しているのか否かを運動機能評価によって検証した。脳損傷後から4週間にわたり野生型およびSHP-1ヘテロ欠損マウスの前肢運動機能の回復過程を評価した結果、SHP-1ヘテロ欠損マウスにおいて運動機能の回復が有意に認められた。
以上の結果より、SHP-1を抑制することで脳損傷後の代償性神経回路の再構築が促され、運動機能の回復が得られることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究により、チロシン脱リン酸化酵素であるSHP-1の機能を抑制することで脳損傷後の代償性神経回路の再構築が促され、運動機能回復が得られることが示された。本研究は2013年4月4日にCell Death & Disease誌に掲載され、本研究の目的であった、脳損傷後の神経軸索伸長におけるSHP-1の役割を解明することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
中枢神経損傷後の神経軸索伸長および側枝形成におけるチロシン脱リン酸化酵素SHP-1の役割は解明することができた。しかし、SHP-1は神経細胞以外での発現も認められているため、SHP-1が作用する細胞を特定する必要がある。
また、臨床応用にあたり、SHP阻害剤投与による子細な副作用などの検証も必要である。
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