脳血管性認知症におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼの関与

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12J02730
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 外山 研介 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 特別研究員(PD)
• Keywords: 血管性認知症 / ASK1

Research Abstract

酸化ストレスの下流にあるASKI分子は炎症に強く関係し、心・血管病変の発症に深く関与している。我々は、マウスの両側総頚動脈にマイクロコイルを巻きつけ、主に脳梁白質部を慢性脳低灌流状態とすることにより、脳梁部の白質病変に伴い血管性認知症が誘導されることを報告してきた(BCAS術 : Dong YF, Toyama K, et al. Hypertension. 2011)。しかしながら、血管性認知症とASK1分子の関連性については不明である。そこで、野生型マウスとASK1欠損マウスへマイクロコイルを巻き付けて慢性脳低灌流・虚血状態とし、行動試験と脳白質病変にっいて評価したところ、ASK1欠損マウスでは作業記憶・参照記憶の障害や白質病変の進展が認められなかった。これは、ASK1が血管性認知症の病態に重要な役割を果たしていることを意味している。さらに、慢性脳虚血により脳内で増加した酸化ストレスがASK1-p38 Cascadeを介して血管内皮細胞間のタイトジャンクションを減少させ血液脳関門の破綻を誘導することが血管性認知症の発症機序であることを明らかとした。これらの結果は、ASK1分子を標的とした治療戦略が認知機能障害の進展抑制に有用となり得る可能性を示唆するものである。また、心血管患者における認知機能障害の病態を解明するため、積極的脂質低下を目標にした運動の介入が心血管疾患患者の認知機能の向上に寄与する可能性があることも分かった。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. (2014)
  • Author(s): Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, Hasegawa Y, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ma MJ, Nakagawa T, Yasuda O, Tomimoto H, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • Journal Title: Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology Volume: 34 Pages: 616-625
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302440
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Compound K811 Prevents Vascular Cognitive Decline by Inhibiting Apo ptosis Signal-Regulating Kinase-1 (2014)
  • Author(s): Toyama K, Koibuchi N, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • Organizer: 第78回日本循環器学会総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
  • Year and Date: 2014-03-21
• [Presentation] 血管性認知機能障害にはASK1が重要な役割を担っている (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、植川顕、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2013
  • Place of Presentation: 梅田スカイビル、大阪
  • Year and Date: 2013-12-14
• [Presentation] Compound K811 Prevents Vascular Cognitive Impairment by Inhibiting Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (2013)
  • Author(s): Toyama K, Koibuchi N, Hasegawa Y, Uekawa K, Katayama T, Sueta D, Kusaka H, Ma MJ, Nakagawa T, Lin B, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2013
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 2013-11-16
• [Presentation] Compound K811はASK1を阻害することで血管性認知機能障害の進展を抑制する (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、片山哲治、末田大輔、日下裕章、小川久雄、光山勝慶
  • Organizer: 第36回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場、大阪
  • Year and Date: 2013-09-24
• [Presentation] ASK1は血管性認知機能障害における新たな治療ターゲット分子である (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、植川顕、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • Organizer: 第4回日本血管性認知障害研究会
  • Place of Presentation: 東京コンファランスセンター、東京
  • Year and Date: 2013-08-10
• [Presentation] 積極的脂質低下を目標にした心臓リハビリテーションの導入により心血管疾患患者の認知機能は向上する (2013)
  • Author(s): 外山研介、杉山正悟、岡秀樹、濱田真理、里田亜矢子、名幸久仁、田中朋子、田山信至、小川久雄
  • Organizer: 第19回日本心臓リハビリテーション学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター、仙台
  • Year and Date: 2013-07-13