2013 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍血管の生理的成熟化分子機構を応用した新規がん治療法の開発
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12J04070
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高良 和宏 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Keywords | 血管新生 / 血管内皮細胞 |
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| Research Abstract |
本研究では、血管形成の制御により効率的な癌治療を行うために、腫瘍血管の成熟化を誘導するような新規分子の探索、及びその機能評価を目的とする。現在行われている腫瘍血管の破綻よりも、脆弱で未成熟であるという特徴を持つ腫瘍血管の成熟化を誘導して抗癌剤の透過性を促進させることが重要ではないかという概念がある。そこで、in vivoにおいて免疫染色法により腫瘍血管を血管内皮細胞の膜タンパク質マーカーであるCD31 (PECAM-1)で染色し、血管の形態(走行・分岐数)・血管の機能(血液還流・漏出性)に着目し、共焦点レーザー顕微鏡を用いた解析により、Xが腫瘍血管を成熟化する新規分子であることを発見した。そして、Xと抗癌剤を併用投与した群では、抗癌剤単独に比べ、抗癌剤の腫瘍内送達量が増加することにより顕著な抗腫瘍効果が得られた。この効果は、蛍光を発する特徴を持つ抗癌剤であるドキソルビシンが、Xを併用することにより腫瘍内への送達量が顕著に増加したことからも、Xが腫瘍血管を成熟化することにより、併用する抗癌剤の腫瘍への送達量が増加したと考えられた。また、腫瘍血管は未熟で透過性が亢進していることから癌細胞が血管内に浸潤し、遠隔転移しやすい環境となっています。そこで、腫瘍血管の成熟化を誘導することにより、転移を抑制できるのではないかと考え、転移能が高くGFPを導入した癌細胞を皮下に移値し、Xが腫瘍の転移を抑制できるかどうかを検討した。その結果、Xを投与した群では皮下から肺への転移が顕著に抑制された。さらに、担癌マウスの腫瘍から初代腫瘍血管内皮細胞をFACSAriaを用いて回収して、RNA抽出・cDNA合成を行い、定量的PCRを行うことで、初代腫瘍血管内皮細胞に発現しているXの受容体を特定することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度の研究では、当初予定していたX受容体欠損マウスを共同研究により解析を行うことで、腫瘍血管正常化誘導機構の解明をさらに進めた。腫瘍血管正常化機構に関する受容体の同定は本研究を進めていく上で非常に重要な進展である。以上のような状況をふまえると、本研究は「おおむね順調に進展している」と自己判断するに値すると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、Xによる腫瘍血管正常化の血管内皮細胞における細胞内伝達を解析する予定である。解析法としては、X受容体発現血管内皮細胞にXを刺激し、細胞同士の接着を解析する。さらに、腫瘍環境を同様にVEGFが高濃度な条件におけるX刺激による細胞接着を観察する。Xによる細胞の反応が観察できれば、細胞内伝達を解析し、新規の腫瘍血管正常化機構を解明する。
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