2014 Fiscal Year Annual Research Report
蛍光性ＲＸＲアゴニストの創出とその蛍光偏光法，ＲＸＲ機能解析ツールへの応用
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12J06716
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
山田 翔也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | レチノイドX受容体 / 蛍光性分子 / リガンド探索法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成26年度，該研究員は平成25年度には合成を達成できなかったクマリン構造を有する蛍光性RXRアゴニストの創出に成功し，本化合物が医薬品として用いられているRXRアゴニストのbexaroteneと同等のRXRアゴニスト活性を示すことを見出した．さらに当該化合物をもとに，蛍光性RXRパーシャルアゴニストおよびアンタゴニストの創出にも成功した．見出した蛍光性RXRアゴニストを用いた蛍光偏光による結合試験を試みたものの，蛍光偏光法に適応することができなかった．一方で，創出化合物の蛍光性に着目し，その高感度な検出能に鑑み，該研究員は生体投与後の血中濃度管理が蛍光分析法により簡便に行えるのではないかと考えた．実際にマウスに経口投与し，血中濃度を測定したところ，UVによるHPLC検出が難しかった10 nMでの検出を可能にしている．
また，蛍光偏光法に利用可能な分子として見出していたスチルベン骨格を有する蛍光性RXRアンタゴニストをリード化合物として，その問題点であった短い吸収波長と，弱い蛍光強度を改善すべく化合物創出を行った．その結果，リード化合物よりも吸収波長が70 nm長い化合物，蛍光強度が20倍強い化合物を見出すことにも成功している．リガンド探索ツールとしての実用化に耐える蛍光性RXRリガンドの創出には至らなかったが，本知見に基づきさらなる蛍光物性の改善を化合物の創出が期待できるものと考えている．なお，平成26年度の研究成果はアメリカ化学会等で発表を行った．
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] RXR Partial Agonist Produced by Side-Chain Repositioning of Alkoxy RXR Full Agonist Retains Anti-type 2 Diabetes Activity without the Adverse Effects.2015
Author(s)
Kawata K, Morishita KI, Yamada S, Nakayama M, Kobayashi T, Furusawa Y, Arimoto-Kobayashi S, Oohashi T, Makishima M, Naitou H, Ishitsubo E, Tokiwa H, Tai A, Kakuta H
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 58
Pages: 912–926
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Positron Emission Tomography to Elucidate Pharma-cokinetic Differences of Regioisomeric Retinoid X Receptor Agonists.2015
Author(s)
Kobayashi T, Furusawa Y, Yamada S, Akehi M, Takenaka F, Sasaki T, Akahoshi A, Hanada T, Matsuura E, Hirano H, Tai A, and Kakuta H
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Journal Title
ACS Med. Chem. Lett.
Volume: 6
Pages: 334–338
DOI
Peer Reviewed
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