2013 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性腸疾患のための創薬研究： 分子イメージング技術新規診断用薬剤の開発
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12J06885
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
東川 桂 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)
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| Keywords | インターロイキンー1β / 炎症性腸疾患 / ポジトロン断層撮 / ^<64>Cu-DOTA-抗IL-1β抗体 |
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| Research Abstract |
治療を行う前に、疾病に関係する生体機能分子の挙動を把握することは、患者の炎症病態の詳細な解析や分子標的治療の治療効果を予想するうえで非常に有用である。そのため、炎症性腸疾患の病態に密接に関与する生体機能分子の発現・動態を画像化できる放射性薬剤の開発が望まれるが、これらの分子を標的とした放射性診断用薬剤の開発はほとんど報告されていない。一方で、申請者はこれまで、腸の炎症部位において、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β(IL-1β)のmRNAの発現量が、腸炎の起きる早期の段階から、腸炎の進行度に応じて増加することを見出していた(Higashikawa, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2011)。そこで、腸の炎症部位において発現量が著しく増大しており、且つ炎症性疾患の治療の標的分子としても注目されているインターロイキン-1β(IL-1β)を画像化するための放射性薬剤を開発することを目的に研究を行った。
放射性薬剤は、抗IL-1β抗体と2,2',2"-(10-(2-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid (DOTA-NHS-ester)を反応させてDOTA-抗IL-1β抗体を作製し、これをポジトロン放出核種である^<64>Cuで標識することで作製した。作製した放射性薬剤(^<64>Cu-DOTA-抗IL-1β抗体)を、正常のBALB/cマウス、および炎症性腸疾患モデル動物として汎用されているデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎モデルマウスに投与し、腹部への放射性薬剤の集積をポジトロン断層撮像(PET)で調べた。その結果、正常マウスと比較して、DSS誘発大腸炎モデルマウスでは、プローブ投与48時間後において、腹部へのプローブの集積量の増加することを見出した{Standard uptake value (SUV) max : 2.77±1.01 (DSS誘発大腸炎モデルマウス)vs. 1.41±0.13(正常マウス)}。すなわち、これらの結果から、^<64>Cu-DOTA-抗IL-1β抗体が炎症性腸疾患を診断するための放射性診断用薬剤となる可能性を示すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究計画書に記入した昨年度の達成目標は、炎症性腸疾患、あるいは大腸がんの診断の指標となる生体機能分子を画像化する放射性薬剤を作製するところまでであった。実際の研究の進捗状況は、放射性薬剤の作製だけに留まらず、次年度以降行う予定だった実験(放射性薬剤を炎症性腸疾患モデルマウスに投与し、ポジトロン断層撮像(PET)を行ってプローブの有用性を検証)まで研究を進めることに成功したため、当初の計画以上に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
より優れた診断用放射性薬剤を開発するために、炎症性腸疾患、あるいは大腸がんの診断の指標となるよりバイオマーカー分子の探索を行う。また、探索により選出したバイオマーカー分子に、特異的に結合するプローブを開発する。診断用放射性薬剤は、抗体やペプチドに金属キレーター分子(DOTA等)を結合させ、放射性金属核種(^<64>Cu等)で標識することで開発する。作製した放射性薬剤の有用性の評価には、病態モデルマウスに放射性薬剤を投与し、PET等の分子イメージング装置を用いて薬剤を可視化することで行う。また、薬剤の疾病部位への集積性をより詳細に評価するために、イメージング実験後にマウスを解剖し、臓器中の放射能をガンマカウンターで測定する。
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