2014 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体ＰＰＡＲγの新機能に着目したリガンド創製研究
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12J07435
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大橋 雅生 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)
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2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / PPARγ / コリプレッサー / 化合物デザイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の研究から，PPARγ選択的アンタゴニストのPPARγ/CoR複合体安定化能の制御が可能であることを提案してきた．PPARγ/CoR複合体は2型糖尿病や肥満の病態に大きく関与していることから，PPARγ/CoR複合体の安定化能を制御することは，これら疾患におけるPPARγ/CoR複合体の機能全容解明のみならず新規医薬品創出にも繋がると考えられる．そこで本研究では，PPARγ選択的アンタゴニストのPPARγ/CoR複合体安定化能の制御が可能であるという概念に基づき，これまで報告のなかったPPARγ/CoR複合体安定化能に着目したPPARγ選択的アンタゴニストの創製研究を展開した．その結果，まずリード化合物として選択したH12フォールディング阻害型アンタゴニストであるMEKT156の構造中，PPARγH12のフォールディングに大きな影響を与える部分構造をピンポイントで変換することで，PPARγ/CoR複合体安定化能はリガンドにより制御できることを示した。次に、適切な位置へのF原子の導入によりPPARγアンタゴニスト活性およびPPARγ/CoR複合体安定化能の向上が可能であることが明らかになり、最終的にこれらの活性が最も強いMEKT264の創出に成功した。MEKT264はこれまで報告されてきたPPARγ選択的アンタゴニストのなかで細胞レベルにおいて最も効果的にPPARγアンタゴニストとして機能することから抗肥満薬としての医薬応用やPPARγおよびPPARγ/CoR複合体の機能全容解明のためのケミカルツールとしての応用が期待される．．
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Structural design and synthesis of arylalkynyl amide-type peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)-selective antagonists based on the helix12-folding inhibition hypothesis.2015
Author(s)
M. Ohashi, K. Gamo, Y. Tanaka, M. Waki, Y. Beniyama, K. Matsuno, J. Wada, M. Tenta, J. Eguchi, M. Makishima, N. Matsuura, T. Oyama, H. Miyachi.
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Journal Title
European Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 90
Pages: 53-67
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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