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2013 Fiscal Year Annual Research Report

恐怖反応の増強と回復メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 12J09784
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

今村 菜津子  東京大学, 大学院薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

Keywords恐怖条件づけ / 扁桃体 / 内側前頭前皮質 / reinstatement / c-Fos / 消失学習 / ドパミン / 復元
Research Abstract

本研究の目的は、恐怖反応の回復(復元)メカニズムの解明である。不安障害の患者では、恐怖を適切にコントロールすることが困難になり、過剰な恐怖反応を示すことが問題となる。治療には、薬物療法と併せて、カウンセラーの指導のもと患者を恐怖の対象に段階的にさらすことで克服させる「暴露療法」などの認知行動療法が適用される。しかし、35%を超える高い再発率が未だに課題である。本研究は、暴露療法の動物モデルとして、マウスを用いた恐怖条件づけと消失学習を利用し、一度消失した恐怖反応が時間経過に伴い再び現れる「復元」と呼ばれる現象に着目し、このメカニズム解明を目指している。採用1年目の研究により、恐怖を抑制する消失学習に必要な内側前頭前皮質が長期抑圧され、恐怖の発現に必要な扁桃体中心核を脱抑制することが、復元に関与することを示した。
内側前頭前皮質で長期抑圧が引き起こされるメカニズムとして、ドパミンの関与を検討した。ドパミンは報酬のみでなく嫌悪学習にも関与することが示唆されており、特に、内側前頭前皮質へのドパミン性神経細胞の投射は、嫌悪情報を担うことが近年示された。復元を誘導する刺激を提示する直前に、ドパミンD1受容体アンタゴニストであるSCH23390を内側前頭前皮質に局所投与したところ、復元が障害されることを発見した。
これまで、実験動物を用いた消失学習の研究が、暴露療法に科学的根拠を与えることで、不安障害の治療法に貢献してきている。消失学習について、多くの研究がおこなわれているのに対し、復元に焦点を当てた研究は非常に少ない。復元は、治療後の再発のメカニズムである可能性があり、研究する意義が大きいと考えている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請研究1年目に、復元のメカニズムとして、内側前頭前皮質における長期抑圧を明らかにしたが、さらにこの背景にある分子メカニズムとして、ドパミンの関与を解明することに成功したため。

Strategy for Future Research Activity

今後は、内側前頭前皮質に投射するドパミン神経細胞がどのようなタイムコースで活動するかを、カルシウムイメージング法を用いて調べたいと考えている。具体的には、ドパミン神経に特異的にカルシウム蛍光指示薬を発現する遺伝子改変マウスを用いて、復元を誘導する刺激を与えた際の神経活動を検出する予定である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] N-methyl-D-aspartate receptors and protein synthesis are necessary for reinstatement of conditioned fear.2013

    • Author(s)
      沈慧蓮、五十嵐ひかる、今村菜津子、松木則夫、野村洋
    • Journal Title

      Neuro Report

      Volume: 24 Pages: 763-767

    • DOI

      10.1097/WNR.0b013e328363b36c

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Disinhibition of infralimbic cortex-amygdala circuit in fear reappearance.2014

    • Author(s)
      Imamura N., Miura Y., Teshirogi C., Huilian S., Matsuki N., Nomura H.
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2014-03-19
  • [Presentation] 恐怖の復元における下辺縁皮質-扁桃体経路の脱抑制2014

    • Author(s)
      今村菜津子、三浦友樹、手代木知恵、沈慧蓮、松木則夫、野村洋
    • Organizer
      第23回神経行動薬理若手研究者の集い
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2014-03-18
  • [Presentation] Disinhibition of medial prefrontal cortex-amygdala circuit in fear reinstatement.2013

    • Author(s)
      Imamura N., Miura Y., Teshirogi C., Huilian S., Matsuki N., Nomura H.
    • Organizer
      The Amygdala in Health & Disease, Gordon Research Conference
    • Place of Presentation
      Boston
    • Year and Date
      20130719-20
  • [Presentation] Fear extinction and reinstatement are dependent on distinct changes ofcellular basis in medial prefrontal cortex2013

    • Author(s)
      Imamura N., Miura Y., Teshirogi C., Huilian S., Matsuki N., Nomura H.
    • Organizer
      Neuroscience2013
    • Place of Presentation
      サンディエゴ
    • Year and Date
      2013-11-12
  • [Presentation] Fear extinction and reinstatement are dependent on distinct changes of cellular basis in medial prefrontal cortex2013

    • Author(s)
      Hiroshi Nomura, Natsuko Imamura, Yuki Miura, Chie Teshirogi, Huilian Shen, Norio Matsuki
    • Organizer
      Molecular and cellular cognition society 2013
    • Place of Presentation
      サンディエゴ
    • Year and Date
      2013-11-07
  • [Presentation] 恐怖反応の復元と下辺縁皮質2013

    • Author(s)
      三浦 友樹、今村 菜津子、手代木 知恵、松木 則夫、野村 洋
    • Organizer
      第12回次世代を担う若手ファーマバイオ・フォーラム2013
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2013-09-14
  • [Presentation] 条件づけ恐怖の復元における内側前頭前皮質の関与2013

    • Author(s)
      手代木知恵、今村菜津子、三浦友樹、沈慧蓮、松木 則夫、野村洋
    • Organizer
      Neuro2013
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2013-06-22
  • [Presentation] 条件づけ恐怖の復元における内側前頭前皮質の関与2013

    • Author(s)
      手代木知恵、今村菜津子、三浦友樹、沈慧蓮、松木則夫、野村洋
    • Organizer
      第6回MCCS-Asiaシンポジウム
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2013-06-19

URL: 

Published: 2015-07-15  

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