2001 Fiscal Year Annual Research Report
GATA転写因子群によるサイトカインシグナルの制御機構に関する研究
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13016211
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294083)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴山 浩彦 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
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| Keywords | GATA-1 / GATA-2 / STAT3 / Ras / p21^<WAF1> / p27^<Kip1> |
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| Research Abstract |
本研究では、GATA-1、GATA-2が造血細胞の増殖・生存を制御するサイトカインのシグナル伝達に及ぼす影響について検討した。
estradiol添加によって活性が誘導されるGATA-1、GATA-2とエストロゲン受容体とのキメラ分子GATA-1/ER、GATA-2/ERを作製し、マウスIL-3依存性細胞株Ba/F3、FDC-P1、32Dに導入した。estradiol添加によりGATA-1の活性を誘導した場合、Ba/F3のIL-3依存性増殖は影響されなかったが、FDC-P1、32Dの増殖は約40%抑制された。また、GATA-2の活性を誘導した場合、Ba/F3、32D、FDC-P1のIL-3依存性増殖は完全に抑制された。更に、GATA-1/ER、GATA-2/ERを導入したBa/F3にG-CSF-R/gp130(細胞外領域がG-CSF-R、細胞内領域がgp130のキメラ受容体)を導入した結果、GATA-1、GATA-2は共に、gp130を介する増殖時には強い増殖抑制とアポトーシスを誘導した。また、これら細胞株のみでなくマウスの骨髄より単離したLin^-Sca-1^+の造血幹/前駆細胞にレトロウイルスを用いてGATA-2/ERを導入した場合にも、サイトカイン依存性の増殖は強く抑制された。この増殖抑制機構として、GATA-1、GATA-2が細胞内においてSTAT3と結合しSTAT3のDNA結合能を抑制すること、Ras/MAPKによるAP-1の活性化を阻害することを明らかにした。更に、GATA-1、GATA-2が、これらのサイトカインシグナルを抑制することにより、c-mycの発現を抑制し、c-mycの標的遺伝子でp21^<WAF1>、p27^<Kip1>蛋白のユビキチン/プロテアソーム系による分解に関与するCul1、Skp2の発現を抑制し、これらの蛋白の蓄積を介して増殖を抑制することも明らかにした。
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[Publications] Kawasaki, A., et al.: "Down-regulation of an AIM-1 kinase couples with magakaryocytic polyploidization of human hematopoietic cells"J.Cell.Biol.. 152. 275-288 (2001)
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[Publications] Tanaka, H., et al.: "E2F-1 and c-Myc potentiate apoptosis through inhibition NF-kB activitiy that facilitates MnSOD-mediated ROS elimination"Molecular Cell. (in press).
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[Publications] Ueda, S., et al.: "Critical roles of c-kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell cell factor-induced chemotaxis : contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration"Blood. (in press).
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[Publications] Sonoyama, J., et al.: "Functional cooperation among Ras, STAT5 and PI3-K is required for full oncogenic activities of BCR/ABL in K562 cells"J.Biol.Chem.. (in press).
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[Publications] Matsumura, I., et al.: "Molecular control of megakaryopoiesis and thrombopoiesis"Int.J.Hematol.. (in press).
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[Publications] Matsumura, I., et al.: "Molecular mechanisms of megakaryopoiesis and thrombopoiesis and their dysregulation in hematologic disorders"Res.Adv.in Blood. (in press).
