2001 Fiscal Year Annual Research Report

癌細胞のアポトーシス耐性および分化誘導耐性克服物質の探索

Research Project

Project/Area Number	13024265
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	梅沢一夫慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	池田洋子 (財)微生物化学研究所, 主任研究員 (60159639)
Keywords	応用微生物 / 癌 / 細胞・組織 / 糖尿病 / 有機化学
Research Abstract	1)DHMEQによるNF-κB阻害の機構私達はepoxyquinomicinの構造をもとにNF-κB阻害剤DHMEQをデザイン・合成した。機構解明としてまず、ヒトT細胞白血病Jurkat細胞をTNF-αで処理し、DHMEQはNF-κBの転写因子活性を阻害した。つぎに、DHMEQはTNF-αに誘導される核内NF-κBとDNAの結合を阻害することがわかった。さらにDHMEQはIκBのリン酸化・分解を阻害しないことがわかった。そこでDHMEQがNF-κBの核移行に与える影響を細胞分画して検討したところ、DHMEQはp65の核移行を阻害していた。さらに、恒常的にNF-κBが活性化しているヒト膀胱癌由来KU-19-19細胞を用いてgel shift assayを行ったところ、DHMEQは処理後2-6時間で阻害作用を示した。以上の結果から、DHMEQはTNF-αから出されるNF-κB活性化、JNK活性化、apoptosis誘導の三つのシグナルのうち、NF-κBの活性化を、核移行の過程で選択的に阻害していることがわかった。 2)polyoxypeptin Aの生合成経路二次代謝産物生合成の研究は、遺伝子レベルの研究への発展や、有用生理活性物質の有効生産、新しい生理活性物質の発見に役立つアポトーシス誘導物質polyoxypeptin Aは新規異常アミノ酸3-OH, 3-MeProを含む環状ヘキサデプシペプチド構造を有する。そこで、^<13>Cラベルアミノ酸等を用い、polyoxypeptin Aの生合成経路の解析を行った。[1-^<13>C]Ileと[U-^<13>C]Ileを取り込ませた結果、3-OH, 3-MeProはIleからつくられることがわかった。さらに面白いことに、C_5side chainはイソプレンからつくられるのではなく、ここにもIleが取り込まれ、前駆体になっていることがわかった。以上のように、polyoxypeptinは新規アミノ酸を含むユニークな構造であり、その生合成はいくつからの新しい機構を含むものであった。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Y.Sato, K.Umezawa, et.al: "Synthesis of sugar-modified derivatives of the unusual nucleoside oxanosine and its carbocyclic analogs as potential inhibitors of HIV"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 298-304 (2001)
[Publications] K.Umezawa et al.: "Biosynthesis of polyoxypeptin A : novel amino acid 3-hydroxy3-methylproline derived from isoleucine"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 1550-1553 (2001)
[Publications] T.Suzuki, K.Umezawa et al.: "Potentiation of insulin-related signal transduction by a novel protein-tyrosine phosphatase inhibitor, Et-3, 4-dephostatin, on cultured 3T3-L1 adipocytes"J.Biol.Chem.. 276. 27511-27518 (2001)
[Publications] M.Shiino, K.Umezawa, et al.: "Synthesis of N-substituted N-nitrosohydroxylamines as inhibitors of mushroom tyrosinase"Bioorg.Med Chem.. 9. 1233-1240 (2001)
[Publications] K.Iikubo, K.Umezawa et al.: "The first direct synthesis of α-mangostin, a potent inhibitor of the acidic sphingomyelinase"Tetrahedron Lett.. 43. 291-293 (2002)
[Publications] Y.Uchihata, K.Umezawa et al.: "Isolation of a novel cyclic hexadepsipeptide pipalamycin from Streptomyces as an apoptosis-inducing agent"J.Antibiot.. 55. 1-5 (2002)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

癌細胞のアポトーシス耐性および分化誘導耐性克服物質の探索

Principal Investigator

梅沢 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)

Research Products

[Publications] Y.Sato, K.Umezawa, et.al: "Synthesis of sugar-modified derivatives of the unusual nucleoside oxanosine and its carbocyclic analogs as potential inhibitors of HIV"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 298-304 (2001)

[Publications] K.Umezawa et al.: "Biosynthesis of polyoxypeptin A : novel amino acid 3-hydroxy3-methylproline derived from isoleucine"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 1550-1553 (2001)

[Publications] T.Suzuki, K.Umezawa et al.: "Potentiation of insulin-related signal transduction by a novel protein-tyrosine phosphatase inhibitor, Et-3, 4-dephostatin, on cultured 3T3-L1 adipocytes"J.Biol.Chem.. 276. 27511-27518 (2001)

[Publications] M.Shiino, K.Umezawa, et al.: "Synthesis of N-substituted N-nitrosohydroxylamines as inhibitors of mushroom tyrosinase"Bioorg.Med Chem.. 9. 1233-1240 (2001)

[Publications] K.Iikubo, K.Umezawa et al.: "The first direct synthesis of α-mangostin, a potent inhibitor of the acidic sphingomyelinase"Tetrahedron Lett.. 43. 291-293 (2002)

[Publications] Y.Uchihata, K.Umezawa et al.: "Isolation of a novel cyclic hexadepsipeptide pipalamycin from Streptomyces as an apoptosis-inducing agent"J.Antibiot.. 55. 1-5 (2002)

梅沢一夫慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)