2001 Fiscal Year Annual Research Report
アナジー誘導反復抗原刺激における抗原受容体を介するT細胞増殖停止信号伝達機構
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13037012
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三崎 義堅 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60219615)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 一彦 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80191394)
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| Keywords | T細胞 / アナジー / 細胞内信号伝達 / 共刺激 / ras / 増殖停止信号 / 抑制信号 / 細胞増殖停止 |
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| Research Abstract |
共刺激なしの(増殖刺激のない)抗原刺激下においてT細胞アナジーが生じるという、現在の2シグナルモデルのパラダイムの中で構築された考え方だけでは、常にプロフェッショナルAPCに発現している全身性の自己抗原に反応するCD4陽性T細胞に対するアナジー導入機構を説明できない。我々はin vivo及びin vitroで抗原提示細胞存在下に増殖刺激が入りながらアナジーとなる系を構築した。この系は共刺激存在下に同一の抗原受容体からの刺激で、いわば抑制性の信号と正の信号の両者が入ることになるので、細胞の状態による信号の正と負の変換という免疫応答の文脈を解釈できる貴重な信号伝達経路だと考えられる。そこで、この系を用いてT細胞増殖停止刺激伝達経路を解析した。
卵白アルブミン(OVA)反応性CD4陽性DO11.10T細胞をAPCとOVA由来ペプチドで刺激後2-3日で再刺激すると、チミジン取り込みの増加はみられなかった。またCFSEで標識して観察すると、この再刺激で分裂速度が緩徐化することが見出された。その機構として、src型キナーゼは活性化されるがErk1/2の活性化がみられない。T細胞レセプター刺激後にP21^<ras>の不活性型への変換が生じており、それと関連してp120RasGAPと共沈する分子が存在することを確認した。現在、この分子を二次元電気泳動などの方法で同定したところ、アダプター分子であること、チロシンリン酸化をうけるとp120RasGAPと結合することを見出した。今後、この分子の細胞状態による挙動とrasの経路の信号伝達の阻止との関連を解析する予定である。
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[Publications] Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Generation of CD4^+CD25^+ regulatory T cells from autoreactive T cells simultaneously with their negative selection in the thymus and from non-autoreactive T cells by endogenous T cell receptor expression"J.Immumol. (in press).
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[Publications] Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Peripheral Tolerance to a Nuclear Autoantigen : Dendritic Cells Expressing a Nuclear Autoantigen Lead to Persistent Anergic State of CD4^+ Autoreactive T Cells After Proliferation"J.Immunol. 168(3). 1103-1112 (2002)
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[Publications] Setoguchi K, Misaki Y, Terauchi Y, Yamauchi T, Kawahata K, Kadowaki T, Yamamoto K.: "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis"J.Clin.Invest.. 108(11). 1667-1675 (2001)
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[Publications] Misaki Y, Ezaki I, Ariga T, Kawamura N, Sakiyama Y, Yamamoto K.: "Gene-transferred oligoclonal T cells predominantly persist in peripheral blood from an adenosine deaminase deficient patient during gene therapy"Molecular Therapy. 3(1). 24-27 (2001)
