2001 Fiscal Year Annual Research Report
Tollファミリー分子(TLR)によるLPS認識と獲得免疫発動機構の解明
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13037027
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
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| Keywords | RP105 / MD-1 / MD-2 / Toll-like receptor / LPS |
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| Research Abstract |
グラム陰性菌の膜成分であるリポ多糖(LPS)は病原体由来糖脂質の中でもっとも強力に免疫機構を活性化する。LPSを免疫機構が認識するメカニズムについて我々は解析を進めている。これまで、LPSはToll-like Receptor 4(TLR4)とTLR4会合分子MD-2による複合体TLR4/MD-2によって認識されることを我々は報告している。本年はMDタンパクの機能解析を進め、以下の成果を得た。
1.TLR4/MD-2に類似している分子にRP105/MD-1がある。昨年度のRP105ノックアウトマウスに続いてMD-1ノックアウトマウスを作成し、その解析を行った。RP105欠損B細胞はLPS低応答性を示すが、MD-1欠損B細胞も同様なLPS低応答性を示した。MD-1欠損B細胞の細胞表面でのRP105、MD-1の発現を調べてみると、MD-1ばかりでなく、RP105の発現も検出できなかった。すなわち、MD-1がRP105の細胞表面への発現に必須の分子である事が明らかになった。
2.MD-2の機能解析としてlipid A誘導体を用いた実験を行った。Lipid IVaはLipidAの誘導体であり、マウスにはアゴニストとして、ヒトにはアンタゴニストとして作用する。この種特異的な薬理作用がTLR4によって規定されるのか、MD-2によって規定されるのか検討するためにマウスTLR4/ヒトMD-2のキメラ複合体を発現する細胞株を確立し、LipidIVaに対する応答性を検討したところ、ヒトと同様にLipidIVaは拮抗剤として作用した。この結果はTLR4によるLPS認識の微妙な特異性がMD-2によって影響されることを示しており、TLR4のエンドトキシン認識にMD-2が直接関わっていることを示唆している。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Kaji, K.: "Functional association of CD9 with the Fcg receptors in macrophages"J. Immunol.. 166. 3256-3265 (2001)
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[Publications] Watanabe, Y.: "Differentiation stages of eosinophils characterized by hyaluronic acid binding via CD44 and responsiveness to stimuli"DNA Cell Biol.. 20. 189-202 (2001)
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[Publications] Schromm, A.: "Molecular genetic analysis of an endotoxin nonresponder mutant cell line : a point mutation in a conserved region of MD-2 abolishes endotoxin-induced signaling"J.Exp.Med.. 194. 79-88 (2001)
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[Publications] Akashi, S.: "Human MD-2 Confers on Mouse Toll-like Receptor 4 Species-specific LPS Recognition"Int.Immunol.. 13. 1595-1599 (2001)
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[Publications] Termeer, C.: "Oligosaccharides of Hyaluronan Activate Dendritic Cells via Toll-like Receptor 4"J.Exp.Med.. 195. 99-111 (2002)
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[Publications] Nagai, Y.: "Requirement for MD-1 in Cell Surface Expression of RP1O5/CDI80 and B Cell Responsiveness to Lipopolysaccharide"Blood. 99. 1699-1705 (2002)
