記憶B細胞選択に関わるポジティブ、ネガティブセレクションの分子機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13037036
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 竹森 利忠 国立感染症研究所, 免疫部, 部長 (60114295)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 宜聖 国立感染症研究所, 免疫部, 研究員 (60311403)
• Keywords: 記憶B細胞 / FAS / lprマウス / Hox11 / 白血病化 / forbiddenクローン / 抗体産生細胞 / 胚中心

Research Abstract

1.Fas不全(lpr)マウスでは、高親和性B細胞クローンの選択と記憶B細胞の分化が阻害され、Fasが胚中心及び記憶B細胞の選択に関与することを明らかにした。lprマウスで認められた異常が、B細胞のFasの機能不全を反映するか否かを明らかにするため、lpr及び正常マウス脾臓よりB,T細胞を精製し、lpr B細胞と正常B,T細胞をRAG-1欠損マウスに移入し、移入後抗原刺激を行い免疫反応を解析した。この結果、同一環境下においてlpr記憶B細胞の細胞数及び蓄積する体細胞変異の数は正常B細胞と比較し著明に上昇した。これらの結果はB細胞上のFasを介したシグナルで記憶B細胞の産生が制御されている可能性が明らかにされた。
2.Hox11を異所的にBリンパ球に発現させると、長い期間を経て最終的に白血病化したB細胞の増殖が辺縁体で顕著に認められることがこれまでに明らかにされている。Hox11発現後初期の免疫反応を検討すると、免疫後胚中心B細胞のクロノタイプの変換が誘導され、通常その出現が認められない(forbidden)クローンが増殖を続け、免疫後期には優位となる。記憶B細胞のクロノタイプを解析するとこのような異常は認められないが、骨髄に局在する長期生存抗体産生細胞では高親和性を獲得した正常クロノタイプとともにforbiddenクロノタイプの増加が認められ、これらの結果は、記憶B細胞は免疫初期に確立されるが、長期生存抗体産生細胞は免疫後継続的に胚中心反応における選択を介して構成されることを示唆する。

Research Products

• [Publications] Toda, M., et. al.: "Inhibition of allergen-specific IgE responses by DNA vaccine using invariant chain gene for delivery of CD4^+T cell epitope peptide"Eur. J. Immunol.. (accepted). (2002)
• [Publications] Takasuka, H., et. al.: "Intranasal inoculation of a recombinant influenza virus containing the exogenous nucleotides in the NS segment results in immune response against the exogenous gene product within the respiratory immune system"Vaccine. (in press). (2002)
• [Publications] Shimoda, M., et. al.: "Isotype-specific selection of high-affinity memory cells in the nasal-associated lymphoid tissue(NALT)"J. Exp. Med.. 194. 1597-1607 (2001)
• [Publications] Takahashi, Y., et. al.: "Fas is required for clonal selection in germinal centers and the subsequent establishment of the memory B-cell repertoire"Immunity. 14. 181-192 (2001)
• [Publications] Tsunetsugu-Yokota, et. al.: "Transcriptional regulation of HIV-1 LTR during antigen-dependent activation of primary T cells by dendritic cells"J. Leukocyte Biol.. 67. 432-440 (2001)
• [Publications] Yoshizawa, I., et al.: "Enhancement of mucosal immune response against HIV-1 Gag by DNA immunization"Vaccine. 19. 2995-3003 (2001)
• [Publications] Kodama, M., et al.: "The Pu.1 and NF-EM5 binding motifs in the Ig_K3'-enhancer are responsible for directing somatic hypermutations to the intrinsic hot spots in the transgenic V_K gene"Int. Immunol. 13. 1415-1422 (2001)