増殖制御と疾患

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13043012
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 上阪 等 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (00251554)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺田 典生 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (30251531)
• Keywords: 関節リウマチ / サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 / 細胞周期 / 急性腎不全

Research Abstract

関節内CDKI遺伝子治療による細胞増殖制御は関節リウマチ(RA)のモデル動物の関節炎を改善する。また、CDKIp21^<Cip1>強制発現はRA滑膜由来線維芽細胞(RSF)におけるIL-1Rをはじめとする炎症性メデイエーター発現を抑制した。この現象をさらに詳細に解析するためにRSFにp21^<Cip1>アデノウイルスもしくはコントロールウイルスを感染させ、無刺激もしくは刺激下のRSFにおける炎症関連分子の発現を検討した。その結果、p21^<Cip1>は、IL-1刺激によるサイトカイン、組織破壊性蛋白分解酵素の発現を抑制したが、TNFα刺激によるこれらの分子の発現は抑制しなかった。また、p21^<Cip1>は無刺激RSFにおけるこれらの分子の発現も抑制した。そこで、RSFをlipopolysaccharide(LPS)で刺激したところ、p21^<Cip1>はLPS刺激による炎症性メディエーター発現も抑制した。また、p21^<Cip1>は無刺激下やLPS刺激下のRSFにおけるAP-1やNF-κB活性を抑制した。この際、p21^<Cip1>がJNKに結合し、JNK活性が抑制されていた。さらに、RSFにp21^<Cip1>を強制発現させると、RSF特異的にp16^<1NK4a>の発現が誘導された。この発現誘導には既知のp16^<1NK4a>の発現誘導機構の関与は調べた限りでは認められなかった。GeneChipなどの解析から、p16^<1NK4a>が誘導されたRSF特異的に発現が変化した遺伝子群を認めた。一方、腎疾患研究では尿細管卵胞の細胞周期、再生のメカニズムを探究し、特に腎胎生期に発現するEts-1の遺伝子発現が、急性腎不全後の近位尿細管細胞で発現亢進し、尿細管細胞の再生、増殖に関与すること及び、cyclin D1のプロモーター活性を亢進することを見出した。

Research Products

• [Publications] Iwai H, Kohsaka H et al.: "Involvement of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway in murihe lupus nephritis."J Immunol. 171(9). 2848-2854 (2003)
• [Publications] Nonomura Y, Kohsaka H et al.: "Gene transfer of a cell cycle modulator exerts anti-inflammatory effects in the treatment of arthritis"J Immunol. 171(9). 4913-4919 (2003)
• [Publications] Nishio J, Kohsaka H et al.: "Development of TCRB CDR3 length repertoire of human lymphocytes"Int Immunol. 16(3). 423-431 (2004)
• [Publications] Terada Y, Tanaka H et al.: "Wnt4 Expression and function of the developmental gene Wnt-4 during experimental acute renal failure in rats"J Amer Soc Nephrol. 14(5). 1223-1233 (2003)
• [Publications] Shimamura H, Terada Y et al.: "The PI3-kinase-Akt pathway promotes mesangial cell survival and inhibited apoptosis in vitro via NF-kB and Bad"J Amer Soc Nephrol. 14(6). 1427-1434 (2003)
• [Publications] Asai T.Terada Y et al.: "Pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus by aquaporin-2 C-terminus mutations."Kidney Int. 64(1). 2-10 (2003)