2003 Fiscal Year Annual Research Report
DNA損傷と複製完了をモニターするチェックポイント制御
| Project/Area Number |
13043043
|
|---|
| Research Institution | Nagoya City University |
|---|
Principal Investigator |
中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丹伊田 浩行 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20336671)
|
|---|
| Keywords | 細胞周期 / チェックポイント / Cdc25 / Chk1 / Wee1 / Cdc2 / 細胞分裂 / DNA複製 |
|---|
| Research Abstract |
哺乳動物細胞は様々な変異原刺激や増殖刺激に対して、安定に染色体DNAを維持するチェックポイント機構を持っている。このチェックポイントは染色体DNAに損傷等の異常が感知された場合、直ちに細胞周期を停止して効率的に異常DNAを修復するものである。Chk1キナーゼはDNAあるいは不完全なDNA複製存在下において、ATMおよびATRの下流で作用し、最終的にサイクリンB/Cdc2キナーゼ活性を制御することで細胞周期進行を制御する重要な役割を果たしている。しかしながら、Chk1欠損細胞はDNA損傷あるいは不完全DNA複製非存在下においても致死的であり、Chk1が正常細胞周期制御に重要な役割を果たしていると予想された。この点を明らかにする目的で、Cre/loxPのシステムを用いたChk1コンディショナル欠損ES細胞を作製して解析した。Chk1欠損ES細胞はDNA複製の完了前に早期の細胞分裂がおこり、アポトーシスが誘導された。この原因はChk1欠損によりWee1活性の低下とCdc25活性の増加が起こり、Cdc2分子のチロシン15のリン酸化が低下することによりサイクリンB/Cdc活性が上昇して起こったと考えられた。一方、Chk1欠失はDNA合成期において異常な複製開始を引き起こした。この原因として、Chk1欠失によるCdc7/Askキナーゼの活性上昇が起こり、MCM2およびMCM4分子のリン酸化状態が亢進することによるMCMヘリカーゼ活性の増加によると考えられた。以上の結果から、Chk1は正常細胞周期においてDNA合成期から細胞分裂期に至る様々な事象の時期決定に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
|
Research Products
(6 results)
-
[Publications] Takagi, M.: "Identification and characterization of polymorphic variations of the ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene in childhood Hodgkin disease."Blood. 103. 283-290 (2004)
-
[Publications] Miura, Y.: "Susceptibility to killer T cells of gastric cancer cells enhanced by mitomycin-C involves induction of ATBF1 and activation of p21 promoter."Microbiol.Immunol. 48. 57-64 (2004)
-
[Publications] Ishimi, Y.: "Identification of MCM4 as a target of the DNA replication checkpoint system."J.Biol.Chem.. 278. 24644-24650 (2003)
-
[Publications] Kobayashi, S.: "Stretch-induced IL-6 secretion from endothelial cells requires NF-kB activation."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 308. 306-312 (2003)
-
[Publications] Hayashi, E.: "Loss of p27(Kip1) accelerates DNA replication after partial hepatectomy in mice."J.Surg.Res.. 111. 196-202 (2003)
-
[Publications] Fujita, F.: "Identification of NAP 1, a regulatory subunit of IkB kinase-related kinases that potentiates NF-kB signaling."Mol Cell Biol. 23. 7780-7793 (2003)
