アクチビンシグナルの制御による内分泌器官形成機構の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13045031
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土田 邦博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (30281091)
• Keywords: アクチビン / フォリスタチン / ALK7 / アクチビン受容体 / エンドサイトーシス

Research Abstract

我々は最近アクチビン、BMP2に結合しその活性を負に制御する新規のフォリスタチン様分子FLRGを発見した。また、細胞内でアクチビンのII型受容体と結合する分子として、数種類のARIP(Activin-Receptor Interacting Protein)を見いだしている。本研究では、こうした新規の制御因子によるアクチビン情報伝達の制御の仕組みを明らかにし、臓器形成機構の解明を目指す。今年度の成果は次のとおりである。
1.オーファン受容体として報告していたALK7はアクチびンIIA型受容体とダイマーを形成し、アクチビンAB, B, nodalをリガンドとして用いシグナルを伝える事を明らかにした。さらに、ALK7を高発現している膵臓ベータ細胞において、アクチビン刺激により、インスリンの合成、分泌がともに亢進する事を示した。
2.ARIP分子群の1つARIP2はPDZドメインを1個持ち、これを介してアクチビン受容体II型と結合することを明らかにした。ARIP2を過剰発現させるとアクチビン受容体の細胞内局在が細胞膜から細胞質へと変化した。また、ARIP2は受容体のエンドサイトーシス制御因子であるRalBP1とも結合することが判明した。これらの結果からARIP2はアクチビン受容体II型のエンドサイトーシスを制御していることが明らかにされた。
3.フォリスタチンのプロモーターはAP1サイトおよびCRE-likeサイトを含み、そのmRNAはPKCおよびPKAの経路で発現誘導された。種々のプロモーター欠損コンストラクトを用いた解析の結果、PMA刺激に反応するプロモーター領域は近位の550bpに同定された

Research Products

• [Publications] Tsuchida, K., et al.: "Intracellular and Extracellular Control of Activin Function by Novel Regulatory Molecules"Mol. Cell. Endocrinol.. 180. 25-31 (2001)
• [Publications] Murase, Y., et al.: "Possible Involvement of Protein Kinases and Smad2 Signaling Pathways on Osteoclast Differentiation Enhanced by Activin A"J. Cell. Physiol.. 180. 236-242 (2001)
• [Publications] Yamakawa, N., et al.: "The rasGAP-bindig protein, Dok-1, mediates activin signaling via serine/thereonine kinase receptors"EMBO Journal. (in press). (2002)
• [Publications] Nakatani, M., et al.: "Genomic organization and promoter analysis of mouse follistatin-relatedgene (FLRG)"Mol. Cell. Endocrinol.. (in press). (2002)
• [Publications] 土田邦博, ほか: "PDZドメインによる機能分子の局在制御と情報クロストーク"実験医学増刊. 20(2). 94-100 (2002)