免疫寛容の誘導・維持と破綻における樹状細胞の機能と作用メカニズムの解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13140202
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 稲葉 カヨ 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00115792)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高原 和彦 京都大学, 生命科学研究科, 助手 (90301233)
• Keywords: 樹状細胞 / 免疫寛容 / T細胞増殖 / T細胞除去 / IFN-γ / 樹状細胞活性化

Research Abstract

強力な抗原提示細胞として知られる樹状細胞は、特異的免疫応答の誘導において必須の細胞である。その一方で、胸腺における自己MHC分子に特異的な細胞の除去という中枢免疫寛容の誘導に中心的役割を果たしていることが知られる。同様に、末梢組織・器官に発現される組織特異的抗原に対する特異的T細胞の除去・不活化においても作用していることが予想され、末梢免疫寛容の誘導はそれぞれの所属リンパ器官で誘導されることも示唆されている。この様な作用は、樹状細胞の末梢からリンパ器官への移動という特徴的な機能と密接に連関している。末梢リンパ器官のT細胞領域に分布する樹状細胞はCD205を発現することに注目し、特異抗体遺伝子に抗原ペプチド遺伝子を導入することにより調製した抗体を用いて、抗原を選択的にT細胞領域樹状細胞にターゲティングさせることにより、末梢リンパ系器官樹状細胞の免疫寛容誘導における役割を検討した。
その結果、投与した抗体は短時間の内にリンパ組織に分布する樹状細胞にのみ選択的に取り込まれることが示された。また、抗原ペプチドを結合させた抗体を用いると、in vitroで特異的T細胞の活性化を誘導するだけでなく、リンパ器官でも特異的T細胞の速やかな増殖が検出された。ところが、抗原ペプチド結合抗体の投与後、1週間後にはリンパ節T細胞には抗原に対する応答能が検出されず、しかも一過性に増殖したT細胞が著明な減少が示された。しかし、抗原ペプチド結合抗体の投与時に抗CD40抗体を投与すると、樹状細胞の活性化が誘導され、それと同時に抗原特異的T細胞の減少も認められなくなった。しかも、抗CD40抗体を投与した場合にのみ、IFN-γの産生が検出された。以上の結果より、定常状態における樹状細胞は、免疫応答の誘導ではなく末梢における免疫寛容の誘導に働く抗原提示細胞として機能していると考えられる。

Research Products

• [Publications] Takahara, K.: "Identification and Expression of Mouse Langerin (CD207) in Dendritic Cells"Int. Immunol.. (in press). (2002)
• [Publications] Kanazawa, N.: "DCIR acts as an inhibitory receptor depending on its immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif"J. Invest. Dermatol.. (in press). (2002)
• [Publications] Park, C.-G: "Five mouse homologues of the human dendritic cell C-type Lectin, DC-SIGN"Int. Immunol.. 13(10). 1283-1290 (2001)
• [Publications] Hawigger, D.: "Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state conditions in vivo"J. Exp. Med.. 194(6). 769-780 (2001)
• [Publications] Hemmi, H.: "Skin antigens in steady state are trafficked to regional lymph nodes by transforming growth factor-β1-dependent cells"Int. Immunol.. 13(5). 695-704 (2001)
• [Publications] Ito.T.: "Regulation of myeloid and lymphoid dendritic cell functions by interferons and relevant cytokines"J. Immunol.. 166(5). 2961-2969 (2001)