アレルギー免疫疾患モデルマウスを用いた発症要因に関わる遺伝背景の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13204005
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60291267)
• Keywords: OX40リガンド(OX40L) / Leishmania major / 間質性肺炎 / 炎症性腸疾患 / 自己免疫疾患 / 遺伝背景

Research Abstract

OX40(CD134)はTNF受容体ファミリーの1つで、そのリガンド(OX40L)は我々がHTLVF-I・Taxの転写標的遺伝子として単離したn型受容体蛋白gp34である。OX40はT細胞活性化における副刺激伝達分子の1つで、慢性関節リウマチなどの種々のアレルギー・自己免疫特異的T細胞に発現することが知られているが、自己免疫発症におけるOX40/OX40L系の機能的役割は未解明である。我々は最近、QX40L遺伝子導入(Tg)マウスを作製した。同TgマウスをC57BL/6に戻し交配したところ、個体レベルでTh2反応優位の表現型を呈し、Leishmania major感染に対して感受性となった。一方、同QX40-LTgマウスは生後10週頃より、大腸炎、間質性肺炎を発症し、加齢とともに発症率は100%となった。それらの組織からはサイトメガロウイルス、カリニ原虫などの既知の病原体は検出されず、自己免疫機序で惹起された病変であることが示唆された。特発性間質性肺炎はヒト膠原病の合併症として重大な疾患であるが、これまでマウスにおける自然発症モデルが存在せず、その発症機序の詳細も明らかではない。現在、OX40L-Tgマウスにおける間質性肺炎発症機序を解明し、ヒト膠原病合併間質性肺炎のモデルとなりうるかどうかを検討中である。また、DBF1やBALB/c遺伝背景のOX40L-Tgマウスでは明らかな症状がみられないことから、上記の自己免疫発症はマウスの遺伝背景依存的であると考えられる。

Research Products

• [Publications] Takasawa, N., Ishii, N., (8): "Expression of gp34 (OX40 Ligand) and OX40 on Human T Cell Clones"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 377-382 (2001)
• [Publications] Yamada M, Yakeshita T, Miura S, Murata K, Kimura Y, Ishii N, (13): "Loss of hippocampal CA3 pyramidal neurons in mice lacking STAM1"Mol. Cell. Biol.. 21. 3807-3819 (2001)
• [Publications] Kikuchi K, Kawasaki Y, Ishii N, (9): "Suppression of thymic development by the dominant-negative form of Gads"Int. Immunol.. 13. 777-783 (2001)
• [Publications] Asao, H., Okuyama, C., Kumaki, S., Ishii, N., (7): "The common γ-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex"J. Immunol.. 167. 1-5 (2001)
• [Publications] Ndhlovu, L.C., Ishii, N., (5): "Critical involvement of ox40 ligand signals in the cell priming events during experimental autoimmune encephalomyelitis"J. Immunol.. 167. 2991-2999 (2001)
• [Publications] Ishii, N., (8): "Loss of neurons in the hippocampus and cerebral cortex of AMSH-dificient Mice"Mol. Cell. Biol.. 21. 8626-8637 (2001)