糖尿病性血管合併症に特異的な遺伝子マーカーの分離同定

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13204007
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 山田 信博 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (40200729)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊島 秀男 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20197966) ; 島野 仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20251241)
• Keywords: 糖尿病 / 血管合併症 / DNAチップ / 動脈硬化

Research Abstract

糖尿病患者のQOLを決定する因子は血管合併症であり、その制圧は日本人のQOLを是正する為に重要な課題となっている。しかし、そのtarget tissueである糖尿病の血管壁の分子病態は十分に理解されていない。糖尿病血管合併症の分子病態を解明するためには、先ず糖尿病の合併症を発症させる素因としての候補遺伝子の探索を行わなければならない。本研究では、糖尿病血管合併症に特異的な遺伝子マーカーを分離する為に、in vitro研究のみならず糖尿病動物を用いて、合併症のtarget tissueである腎、網膜あるいは動脈の遺伝子発現をDNAチップなどにより網羅的に探索し、血管合併症の分子病態を明らかにしようとした。さらに、血管合併症の分子病態を明らかにするために、血管壁構成細胞を用いて、高糖やインスリンにより発現の変化する遺伝子を同定することにより、その血管病態への影響についても検討した。インスリン抵抗性のモデル動物であるob/obマウスとLDL受容体欠損マウスのdouble mutantを用いた研究より、血管病変発症において危険因子の重積状態が重要であることを明らかにした。DNAチップを用いて、マクロファージにおけるインスリン応答遺伝子を検索し、複数の遺伝子の発現を確認した。特にインスリンによりTNFαやアポトーシス関連遺伝子の発現が亢進することを見い出した。本研究は糖尿病における血管病態を分子遺伝学的にアプローチすることにより、その病態を解明し、さらに病態モデル動物を用いて病巣の遺伝子発現に関する包括的、網羅的データーを作成し遺伝子情報を解析しようとしている。モデル動物の標的臓器の遺伝子発現に関して、現在さらに検討を重ねている。

Research Products

• [Publications] Yoshikawa T, Yamada N, et al.: "Related Articles Identification of Liver X Receptor-Retinoid X Receptor as an Activator of the Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c Gene Promoter"Mol Cell Biol.. 21(9). 2991-3000 (2001)
• [Publications] Chen Z, Yamada N, et al.: "Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice : pleiotropic effects on CD36 expression and HDL"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(3). 372-377 (2001)
• [Publications] Hasty AH, Yamada N, et al.: "Severe hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and atherosclerosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor"J Biol Chem.. 276(40). 37402-37408 (2001)
• [Publications] Iida K, Yamada N, et al.: "Insulin upregulates tumor necrosis factor-{alpha} production in macrophages through an extracellular-regulated kinases-dependent pathway"J Biol Chem.. 276(35). 32531-32537 (2001)
• [Publications] Iizuka Y, Yamada N, et al.: "CD36 deficiency and insulin resistance"Lancet. 358(9277). 243 (2001)
• [Publications] Yoshikawa T, Yamada N, et al.: "Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element-binding protein-1c promoter activity by inhibition of liver X receptor (LXR) binding to LXR response elements"J Biol Chem.. 277. 1705-1707 (2002)