2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13204042
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
山田 祐一郎 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60283610)
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| Keywords | GIP / インクレチン / 遺伝子欠損マウス / 糖尿病 / 肥満 / SNP |
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| Research Abstract |
GIP(gastric inhibitory polypeptide)は、糖質や脂質の経口摂取に伴い消化管から分泌され、膵β細胞のGIP受容体を介してインスリン分泌を促進する。GIP受容体欠損マウスの解析からGIPは節約遺伝子(thrifty gene)として働くことを明らかにした。したがって、日本人など従来脂肪摂取の少ない農耕民族ではこのようなインクレチン作用が弱く、肥満は来たさないがインスリン分泌障害を主体とした糖尿病が発症し、欧米人など従来脂肪摂取が多い牧畜民族ではインクレチン作用が強く肥満を来たしインスリン抵抗性を主体とした糖尿病が発症すると仮説をたて、その実証を行っている。
まず、GIP欠損マウスにおいて高脂肪食で飼育すると、3週後では明期で呼吸商が低下し、脂肪が効率よく燃焼されていることが明らかとなった。さらに、高脂肪食で飼育を続けると、GIP欠損マウスにおいて酸素消費量が亢進し、その結果として肥満がきたしにくいことを明らかにした。GIP受容体欠損マウスと肥満モデル動物のobマウスを交配したダブル欠損マウスでも同様の結果を得られた。したがって、GIPシグナルの減少は、肥満・インスリン抵抗性を改善することを明らかにした。このようにGIPシグナルが減弱しているとインスリン分泌が低下し、GIPシグナルを活性化することによって糖代謝は改善する。一方、GIPシグナルが亢進しインスリン抵抗性が増大している状態ではGIPシグナルを遮断することが糖代謝の改善につながり、糖尿病の病態によってGIPシグナルの意義が異なることを明らかにした。GIPシグナル調節機構を解明するため、GIP遺伝子プロモータの下流に蛍光蛋白質DsRed2を連結させたトランスジェニックマウスを作製したので、現在蛍光を指標に細胞を単離し、GIP分泌機構の解析を行っている。
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[Publications] Miyawaki K: "Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity"Nature Med. 8(7). 738-742 (2002)
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[Publications] Pamir N: "Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor Null Mice (GIPR-/-) Exhibit Compensatory Changes in the Enteroinsular Axis"Am J Physiol Endocrinol Metab. (in press). (2003)
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[Publications] Inoue S: "Mutation analysis in PKD1 of Japanese autosomal dominant polycystic kidney disease patients"Hum Mutat. 19(6). 622-628 (2002)
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[Publications] Taniguchi A: "C-reactive protein and insulin resistance in non-obese Japanese type 2 diabetic patients"Metabolism. 51(12). 1578-1581 (2002)
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[Publications] Kuroe A: "Impaired β-cell function and insulin sensitivity in Japanese subjects with normal glucose tolerance"Diabetes Res Clin Pract. 59(1). 71-77 (2002)
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[Publications] Shang W: "Effect of high dietary fat on insulin secretion in genetically diabetic Goto-Kakizaki rats"Pancreas. 25(4). 393-399 (2002)
