自己免疫性甲状腺疾患の疾患感受性遺伝子の同定

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13204066
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 山本 健 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60274528)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白澤 専二 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (10253535)
• Keywords: 全ゲノムスキャン / 連鎖解析 / 相関解析 / グレーブス病 / 橋本病 / マイクロサテライトマーカー / SNPs / ゲノム

Research Abstract

甲状腺特異的な自己免疫疾患であるGraves病(GD)と橋本病(HT)が、どのような遺伝要因をそれぞれ特異的にもち、また共有するかを明らかにするために、罹患同胞対法による全ゲノムスキャンと、その結果に基づく相関検定による物理マッピングを行っている。これまでの全ゲノムスキャンによる多点解析により、D8S272近傍で、HT同胞に対してLOD値3.7を示す領域を見出し報告したが、本年度は、この領域約21Mbのゲノム情報から330個の多型性を有するCAリピートをまず同定し、HT103症例、対照群288例を対象にタイピングを行った。カイ2乗検定による相関検定の結果、8q24.2にP値0.00001、オッズ比2.9を示すマイクロサテライトマーカーを同定し、統計遺伝学的にHT発症関連領域を約200kbまでnarrowingした。さらに、narrowingした領域に、ゲノム情報に基づいてgSNPsを数10kb間隔で同定し、同様に、HT103症例、対照群288例を対象にタイピングを行い、カイ2乗検定による相関検定を行った。その結果、P値0.00001を示すSNPを中心として数個のSNPマーカーについて、HTと対照群において有意差が示された。これによって、マイクロサテライトマーカーでの相関が確認されるとともに、統計遺伝学的にHT発症関連領域が数10kbまでnarrowingされた。この領域には、発現が確認されている遺伝子が1つ、遺伝子配列予測プログラムによって遺伝子構造を取る可能性のある配列が2種存在し、また、データ-ベースの更新に伴い、ESTが次々と登録されている。今後、これらを総合的に解析するために、まず、エクソン部分の塩基配列の解析を計画している。また、D5S436近傍に同定された自己免疫性甲状腺疾患全体の発症関連領域約27Mbについても、ゲノム情報から325個の多型性を有するCAリピートを同定しており、自己免疫性甲状腺疾患234症例、対照群288例を対象としたカイ2乗検定による相関検定を行っている。

Research Products

• [Publications] Morishima Y: "The clinical significance of HLA allele compatibility in patients transplanted with marrow from a serologically HLA-A, B and DR matched unrelated donor"Blood. (in press). (2002)
• [Publications] Miyoshi Y: "A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to chromosome 8q22.1-24.1"Neurology. 57. 96-100 (2001)
• [Publications] Sakai K: "Identification of susceptibility loci for autoimmune thyroid disease to 5q31-q33 and Hashimoto's thyroiditis to 8q23-q24 by multipoint affected sib-pair linkage analysis in Japanese"Hum Mol Genet. 10. 1379-1386 (2001)
• [Publications] Wataya M: "Comparative analysis of HLA restriction and cytokine production in hepatitis B surface antigen-specific T cells from low-and high-antibody responders in vaccinated humans"J Hum Genet.. 46. 197-206 (2001)
• [Publications] Qian Y: "Formation of brainstem (nor) adrenergic centers and first-order relay visceral sensory neurons is dependent on homeodomain protein Rnx/Tlx3"Genes Dev. 15. 2533-2545 (2001)
• [Publications] Habets GG: "cDNA array analyses of K-ras-induced gene transcription"Methods Enzymol. 332. 245-260 (2001)
• [Publications] Yamamoto K: "The Genetics of complex thyroid diseases"T.Akamizu, M.Kasuga, TF Davies Eds. Springer-Verlag, Tokyo. 55-63 (2001)