2003 Fiscal Year Annual Research Report
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13204066
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
原田 晴仁 国立国際医療センター, 研究所, 室長 (00271429)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白澤 専二 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (10253535)
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| Keywords | 自己免疫性甲状腺疾患 / 疾患感受性遺伝子 / マイクロサテライトマーカー / SNPs / ZFAT / 相関解析 / B細胞 / アンチセンスRNA |
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| Research Abstract |
本研究では自己免疫性甲状腺疾患(autoimmune thyroid disease : AITD)の疾患感受性遺伝子を同定し、自己免疫疾患発症の分子機構を解明することを目的とする。連鎖解析により同定された疾患感受性遺伝子座8q23-q24領域をマイクロサテライトマーカー、SNPsを用いた患者-対照群による相関解析および連鎖不平衡解析により、65kbまで限局化させた。限局化された65kbの遺伝子構造解析を行った結果、有意な相関を示すSNPsが存在する遺伝子として、18個のzinc-fingerドメインを持つ1243個のアミノ酸からなるZinc-finger gene in AITD-susceptibility region (ZFAT)を同定した。ZFATには複数のsplicing variantsが存在し、特にエクソン9abを利用するものは、846アミノ酸からなるtruncated formであった(TR-ZFAT)。最も有意な相関を示したSNP(Ex9b-SNP10)はZFATのイントロン9,TR-ZFATの3'UTR,および2個のエクソンよりなる939-ntのnon-coding RNAと考えられるSAS-ZFATのプロモーター領域に位置した。SAS-ZFATはB細胞に強く発現し、Ex9b-SNP10のT-alleleとその発現が末梢血B細胞において逆相関し、一方、TR-ZFATの発現と正に相関した。ゲルシフト解析、レポーター解析によりEx9b-SNP10のT-alleleには転写抑制蛋白が結合することが示唆された。更に、SAS-ZFATの発現がTR-ZFATの発現をin vitroで抑制した。これらのことより、B細胞においてEx9b-SNP10はSAS-ZFATの発現を制御し、その発現がTR-ZFATの発現を制御することにより、AITDの発症に関与することが示唆された。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Furugaki K et al.: "Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with Graves' disease and autoimmune thyroid disease in the Japanese."Journal of Human Genetics. (in press). (2004)
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[Publications] Inokuchi J et al.: "Deregulated expression of KRAP, a novel gene encoding actin-interacting protein, in human colon cancer cells."Journal of Human Genetics. 49・1. 46-52 (2004)
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[Publications] Yamamoto K et al.: "Polycomb group, Suppressor of Zeste 12, links heterochromatin protein 1alpha and enhancer of Zeste 2."The Journal Biological Chemistry. 2279・1. 401-406 (2004)
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[Publications] Klampfer L et al.: "Oncogenic k-ras inhibits the expression of IFN-responsive genes through inhibition of STAT1 and STAT2 expression."The Journal Biological Chemistry. 278・47. 46278-46287 (2003)
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[Publications] Klampfer L et al.: "Inhibition of IFN-gamma signaling by the short chain fatty acid butyrate."Molecular Cancer Research. 1・11. 855-862 (2003)
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[Publications] Parisi MA et al.: "Genetic background modifies intestinal pseudo-obstruction and the expression of a reporter gene in Hox11L1-/-mice."Gastroenterology. 125・5. 1428-1440 (2003)
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[Publications] Long IS et al.: "Met Receptor Overexpression and Oncogenic Ki-ras Mutation Cooperate to Enhance Tumorigenicity of Colon Cancer Cells in Vivo."Molecular Cancer Research. 1・5. 393-401 (2003)
