2004 Fiscal Year Annual Research Report
プレセニリン複合体のγセクレターゼ活性発現メカニズムの解明
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13210067
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
西村 正樹 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 助教授 (40322739)
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| Keywords | アルツハイマー病 / プレセニリン / ニカストリン / βアミロイド / γセクレターゼ |
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| Research Abstract |
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子プレセニリンはγセクレターゼ活性に必須であることが知られる。γセクレターゼは本症の病原ペプチドとされるβアミロイド(Aβ)生成に関わるが、Aβの前駆体蛋白APPの膜内切断において、Aβの病原性を決定することから病態に深く関与している。プレセニリンの形成する複合体こそがγセクレターゼの分子実体であることが判明してきたものの、病原性の高いAβ(Aβ_<42/43>)を切り出すメカニズムは未だ不明であり、本研究課題ではその解明を目的としている。プレセニリン分子とγセクレターゼ活性との関連を詳細に検討するため、これまでプレセニリン1(PS1)のランダム変異導入実験を進めてきた。γセクレターゼ活性を変化させる変異体スクリーニングの結果、プレセニリン自己切断、ε切断、γ40切断に対する活性はいずれも喪失しながら、Aβ_<42/43>を生成するγ42/43切断活性がむしろ亢進するという特異なPS1変異としてR278I, L435Hを同定することに成功した(Nakaya, et al., J Biol Chem, in press)。また、これら変異体によって生成されるAβは例外的にAβ_<43>であることを明らかにした。さらに細胞生物学的解析およびγセクレターゼ阻害剤を用いた薬理学的な解析の結果から、PS1変異は複合体の高次構造に変化を与えることにより、γセクレターゼの切断部位特異性を変化させAβ_<42/43>生成を亢進させる可能性が強く示唆された。今後、この変異体を用いてγ42/43切断活性を選択的に抑制する新たな治療法開発を進める予定である。
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