2001 Fiscal Year Annual Research Report

Tyk2ノックアウトマウスを用いたIL-12のシグナル伝達の解析

Research Project

Project/Area Number	13214037
Research Institution	Toyama Medical and Pharmaceutical University
Principal Investigator	松田正富山医科薬科大学, 医学部, 助教授 (20212219)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	下田和哉九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (90311844)
Keywords	IL-12 / Tyk2 / ノックアウトマウス / シグナル伝達 / サイトカイン
Research Abstract	サイトカインのシグナル伝達におけるJakファミリーキナーゼの重要性は十分理解されているが、その中でTyk2キナーゼは、当初IFNαのシグナル伝達に必須のキナーゼとして同定された。In vivoでのTyk2の役割を明確にするために我々はTyk2欠損マウスを作成し、Tyk2はIFNαの大部分のシグナル伝達に必須ではないことを明らかにした。さらにIFNα以外にその刺激によりTyk2を活性化する抗癌サイトカインとして知られるIL-12のシグナル伝達にTyk2が重要であることも示したが、今回さらにIL-12とならび生体内の抗癌作用に重要なlFNY誘導サイトカインであるIL-18についてTyk2欠損マウスを用いて検討した。IL-18は、Jak-STAT経路ではなく、NF-κBを介する経路でそのシグナルを伝達するが、Tyk2欠損マウス由来脾細胞では、野生型マウスと比べIL-12刺激時に約1/6、IL-18刺激時に約1/3とNK細胞活性が減少していた。また、IL-12,IL-18刺激によるT細胞の増殖にはTyk2の欠損は影響を与えなかったが、IL-12,IL-18刺激によるIFNγの産生は著明に低下していた。野生型マウスでIL-12刺激時にみられるT, NK細胞におけるIL-18レセプターの発現亢進が、Tyk2欠損マウス由来T, NK細胞では見られておらず、このことがJak-STAT経路ではなく、MAPキナーゼ、NF-κBを介する経路をシグナル伝達に用いるIL-18の作用がTyk2の欠損により傷害される機序の一つとして考えられる。現在、これらサイトカインによる抗癌メカニズム解明に向けてTyk2ノックアウトマウス及び野生型マウス由来脾細胞をIL-12及びIL-18刺激により新たに誘導される遺伝子発現をMicroarray法により解析中であり、同定された新たな遺伝子の解析も進める予定である。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Yamamoto, T.et al.: "Cross-talk between IL-6 and TGF-β signaling in hepatoma cells"FEBS Lett.. 491. 247-253 (2001)
[Publications] Matsuda.T.et al.: "Cross-talk between signal transducer and activator of transcription 3 and androgen receptor signaling in prostate carcinoma cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 283. 179-187 (2001)
[Publications] Matsuda, T. et al.: "Cross-talk between TGF-β and estrogen receptor signaling through Smad3"J.Biol.Chem.. 276. 42907-42914 (2001)
[Publications] Kishi, H.et al.: "Cooperative binding of c-Myb and Pax-5 activate the RAG-2 promoter in immature B cells"Blood. 99. 576-583 (2002)
[Publications] Nagata, T.et al.: "The regulation of deoxyribonuclease activities in subcellular compartments of activated hymocytes"Immunology. (印刷中).
[Publications] Shimoda, K.et al.: "Partial Impairment of IL-12 and IL-18 Signaling in Tyk2-deficient Mice"Blood. (印刷中).
[Publications] Matsuda, T., T.Hirano: "Cytokine Reference"Academic Press. 2260 (2000)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

Tyk2ノックアウトマウスを用いたIL-12のシグナル伝達の解析

Principal Investigator

松田 正 富山医科薬科大学, 医学部, 助教授 (20212219)

Research Products

[Publications] Yamamoto, T.et al.: "Cross-talk between IL-6 and TGF-β signaling in hepatoma cells"FEBS Lett.. 491. 247-253 (2001)

[Publications] Matsuda.T.et al.: "Cross-talk between signal transducer and activator of transcription 3 and androgen receptor signaling in prostate carcinoma cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 283. 179-187 (2001)

[Publications] Matsuda, T. et al.: "Cross-talk between TGF-β and estrogen receptor signaling through Smad3"J.Biol.Chem.. 276. 42907-42914 (2001)

[Publications] Kishi, H.et al.: "Cooperative binding of c-Myb and Pax-5 activate the RAG-2 promoter in immature B cells"Blood. 99. 576-583 (2002)

[Publications] Nagata, T.et al.: "The regulation of deoxyribonuclease activities in subcellular compartments of activated hymocytes"Immunology. (印刷中).

[Publications] Shimoda, K.et al.: "Partial Impairment of IL-12 and IL-18 Signaling in Tyk2-deficient Mice"Blood. (印刷中).

[Publications] Matsuda, T., T.Hirano: "Cytokine Reference"Academic Press. 2260 (2000)

松田正富山医科薬科大学, 医学部, 助教授 (20212219)