β1インテグリンとその会合分子(CD9、CD82)の癌増殖、浸潤、転移での役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13216021
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• Keywords: Cas-L / β1インテグリン / ATL / HTLV-1 / ドックキング蛋白 / Tax / NF-κB / チロシンリン酸化

Research Abstract

Cas-Lはドッキング蛋白で、T細胞においてβ1インテグリンの架橋により強くチロシンリン酸化を受ける。我々はCas-Lの成人T細胞白血病(Adult T cell Leukemia : ATL)の病態生理における役割を検討した。ATL患者腫瘍細胞及びHTLV-1感染T細胞株において、Cas-L蛋白の発現及びチロシンリン酸化亢進が認められた。Cas-LのATLの病態への役割をさらに検討するため、細胞遊走能及び蛋白のチロシンリン酸化を検討したところ、JPX-9細胞株において、HTLV-1 Taxの誘導とともにCas-L蛋白発現が増強し、さらにフィブロネクチンをコートした膜上での細胞遊走能も亢進した。さらにTwo-hybrid法を用いてHTLV-1感染T細胞株由来のcDNAライブラリーからのCas-L結合分子のスクリーニングを行った結果、Taxが結合蛋白であることが同定され,また蛋白レベルでも確認した。さらに共沈実験でCas-Lのセリンリッチ部位がTaxへの最も高アフィニティ結合部位であり、Cas-LとTaxは細胞質部位で共局在することがconfocal microscopyを用いて明らかにした。さらにCas-Lの発現によりTax由来NF-κBの活性化を抑制するが、Tax-反応要素(TRE)は影響されず、このことからCas-Lは特異的にTaxによるNF-κB経路を調節することが明らかとなった。このようにCas-LはATLの病態生理に鍵となる分子であることが強く示唆された。

Research Products

• [Publications] Kobayashi H, et al.: "Preferential expression of CD9 on human CD4+CD45RA+naive T cell population responsive to beta2-glycoprotein I."Clin.Exp.Immunol.. (In press).
• [Publications] Kobayashi S, et al.: "Association of CD26 with CD45RA outside lipid rafts attenuates cord blood T-cell activation."Blood. 103. 1002-1010 (2004)
• [Publications] Makino Y, et al.: "Hypoxia-inducible factor regulates survival of antigen receptor-driven T cells."Journal of Immunology. 171. 6534-6540 (2003)
• [Publications] Aytac U, et al.: "Effect of CD26/dipeptidyl peptidase IV on Jurkat sensitivity to G(2)/M arrest induced by topoisomerase II inhibitors."Br J Cancer. 88. 455-462 (2003)
• [Publications] Ishii T, et al.: "SSA/Ro52, an autoantigen involved in CD28-mediated IL-2 production."J.Immunol. 170. 95-107 (2003)
• [Publications] Miyake-Nishijima R, et al.: "Role of Crk-associated substrate lymphocyte type in pathophysiology of rheumatoid arthritis in tax transgenic mice and humans."Arthr.And Rheum.. 48. 1890-1900 (2003)