2001 Fiscal Year Annual Research Report
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13216084
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
宮崎 香 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 教授 (70112068)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 昌市 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 助手 (10275076)
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| Keywords | マトリライシン / MMP / MMP-7 / がん細胞 / 大腸がん / 血管新生 / 血管内皮細胞 / カドヘリン |
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| Research Abstract |
これまでに、MMPの一種であるマトリライシン(MMP-7)が多くのがん細胞およびその周囲の血管内皮細胞で高発現しており、特に大腸がん細胞の肝転移に関与することを明らかにしてきた。最近、大腸がん細胞に外部から精製マトリライシンを処理すると、マトリライシンが細胞膜表面に結合し、細胞が浮遊しながら大きな凝集体を形成することを見いだした。また、このようにマトリライシンを処理したヒト大腸がん細胞をヌードマウスの脾臓に注射すると、未処理の細胞に比べて肝臓への転移能が顕著に亢進することが明らかになった。本年度はこのようなマトリライシンの作用機構とがん転移への意義を調べ、以下の結果を得た。(a)マトリライシンは活性を保持した状態で大腸がん細胞膜の脂質部分に結合し、がん細胞の凝集を促進することが明らかになった。活性型マトリライシンが細胞膜に結合すると、まずそのプロテアーゼ活性の発現により緩い細胞凝集が誘導され、ついでカドヘリンを介した強い細胞凝集へ移行することが分かった。この強い細胞凝集を起こした大腸がん細胞をヌードマウスの脾臓に注射すると高度に肝転移を起こしたが、緩い細胞凝集では未処理細胞と比べて顕著な差は見られなかった。(b)上記のように腫瘍組織の血管内皮細胞はマトリライシンを高発現する。今回、精製マトリライシンを培養血管内皮細胞に添加すると、内皮細胞のDNA合成および細胞増殖が亢進することが明らかになった。一方、マトリライシンをアガロースゲル内に封入してマウス皮下に注入するとその部位に血管新生が誘導された。同様な血管新生はマトリライシンを発現するWiDr大腸がん細胞の注射によっても誘導され、それはマトリライシンに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与によって抑制された。これらの結果からマトリライシンは自らの転移促進とともに、血管新生を誘導することによってがんの増殖と転移を促進することが示唆された。
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[Publications] Kagesato, Y., Miyazaki, K.et al.: "Sole expression of laminin g2 chain in invading tumor cells and its assoication with stromal fibrosis in lung adenocarcinomas"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 184-192 (2001)
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[Publications] Adachi, Y., Miyazaki, K.et al.: "Expression of anglomodulin(TAF/Mac25)in invading tumor cells and blood vessels correlates with tumor progression and poor prognosis in human colorectal cancers"Int.Cancer Res.. 95. 216-222 (2001)
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[Publications] Jin, M., Miyazaki, K.et al.: "Expression of serine proteinase inhibitor PP5/TFPI-2/MSPI decreases invasive potential of human choriocarcinoma cells in vitro and in vivo"Gynecol.Oncol.. 83. 325-333 (2001)
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[Publications] Nishikwa, I., Miyazaki, K.et al.: "Matrilysin stimulates DNA synthesis of cultured vascular endothelial cells and induces angiogenesis in vivo"Cancer Lett.. 173. 175-182 (2001)
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[Publications] Huo, H., Miyazaki, K.et al.: "MMP-7(matrilysin)accelerated growth of human umbilical vein endothelial cells(HUVECs)"Cancer Lett.. 177. 95-100 (2002)
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[Publications] Mizushima, H., Miyazaki, K.et al.: "Expression of laminin-5 enhances tumorigenicity of human fibrosarcoma cells in nude mice"Jpn.J.Cancer Res.. (in press).
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[Publications] 宮崎香, 森山佳谷乃: "バイオサイエンスの新世紀。第8巻:多細胞体の構築と細胞接着システム(関口清俊、鈴木信太郎編)"共立出版(分担). 174-186 (2001)
