2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13216084
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
宮崎 香 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 教授 (70112068)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 昌市 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 助手 (10275076)
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| Keywords | プロテアーゼ / MMP / 細胞外マトリックス / がん転移 / APP / MT1-MMP / ラミニン5 / ラミニン6 |
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| Research Abstract |
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)に代表されるマトリックスプロテアーゼはがんの組織浸潤の障壁となる細胞外マトリックス(ECM)を分解し、浸潤・転移に寄与する。本研究では、プロテアーゼが細胞表面や細胞外の機能性タンパク質をプロセシング(限定分解)することによってがん転移に貢献する可能性を調べた。1)細胞膜上のアミロイド前駆体タンパク質(APP)およびそのプロテアーゼ切断型である可溶性APP(sAPP)が分子内にMMP-2阻害領城をもつことを過去に見いだし、これがECM分解の制御因子として機能することを予想してきた。今回、MT1-MMPが膜上でAPPを限定切断し、MMP-2阻害活性を失ったsAPPtrcを細胞外に放出することを明らかにした。sAPPはマトリックスに沈着されるが、sAPPtrcが産生されると、マトリックスのsAPPがsAPPtrcに置換された。この機構は、がん細胞の組織浸潤においてがん細胞膜近傍のECM分子を効率よく分解するのに役立つと考えられる。一方、sAPP分子内のMMP-2阻害領域としてsAPPのC末端側10アミノ酸残基を同定した。このペプチド配列は、MMP-2を標的とする、副作用の低い抗がん転移剤の開発に役立つ可能性がある。2)多くの上皮系がん細胞は腫瘍基底膜にラミニン5(LN5)やラミニン6(LN6)を産生し、また浸潤先進部位ではLN5のγ2鎖を単独で強発現する。今回、LN6ではα3鎖Gドメインの限定分解によって細胞伸展活性と細胞運動活性をもたない不活性型から両活性をもつ活性型に変換されることを見いだした。このようなラミニン分子のプロテアーゼによる機能変換ががん細胞の基底膜浸潤に寄与している可能性が考えられる。
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[Publications] Hirosaki, T., Miyazaki, K.et al.: "Laminin-6 is activated by proteolytic processing and regulates celluar adhesion and migration differently from laminin-5"J.Biol.Chem.. 277. 49287-49295 (2002)
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[Publications] Huo, H., Miyazaki, K.et al.: "MMP-7 (matrilysin) accelerated growth of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs)"Cancer Lett.. 177. 95-100 (2002)
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[Publications] Mizushima, H., Miyazaki, K.et al.: "Expression of laminin-5 enhances tumorigenicity of human fibrosarcoma cells in nude mice"Jpn.J.Cancer Res.. 93. 652-659 (2002)
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[Publications] Kariya, Y., Miyazaki, K.et al.: "Efficient expression system of human recombinant laminin-5"J.Biochem.. 132. 629-637 (2002)
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[Publications] Kariya, Y., Miyazaki, K., et al.: "Differential regulation of cellular adhesion and migration by laminin-5 variants with structural changes in the G3 domain of α3 chain"J.Cell. Biochem.. 88. 506-520 (2003)
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[Publications] Higashi, S., Miyazaki, K.: "Identification of a region of β-amyloid precursor protein essential for its gelatinase A-inhibitory activity"J.Biol.Chem.. (in press).
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[Publications] 宮崎香, 岡田雅人 編著: "実験医学増刊号「探索から機能解析へ向うプロテオミクス時代のタンパク質研究」"羊土社. 218 (2002)
