2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13218109
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高山 哲治 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10284994)
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| Keywords | GST-π特異的阻害剤 / 抗癌剤耐性 |
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| Research Abstract |
1.目的
抗癌剤耐性因子の一つであるGlutathione S-transferase (GST)-πの特異的阻害剤を合成し、各種抗癌剤に対する耐性克服の可能性を検討した。
2.方法と結果
(1)GST-π特異的阻害剤の合成
生体内において安定なGST-π特異的阻害剤を得るために、既に報告したGST-π特異的阻害剤γ-Glutamyl-S-(benzyl)cysteinyl phenylglycineの長鎖アルキルエステル(hexadecylester)を合成し、HPLCで精製した。
(2)長鎖アルキルエステル型GST-π特異的阻害剤の安定性の検討
GST-π特異的阻害剤をin vitroでヒトエステラーゼまたは血清とincubateして半減期を検討したところ、いずれも60分以上であった。
(3)in vitroにおける抗癌剤感受性試験
GST-π発現の高い胆管細胞癌細胞株(HuCCT1)にGST-π特異的阻害剤を加えて4-HC(cyclophosphamide,CPMの活性体)に対する感受性をdye-uptake法により検討したところ、対照群に、比べてIC50は有意に低下した。同様にAdriamycin,CDDP,VP-16のIC50も有意に低下したが、5-FU,MMCなどのIC50は変化しなかった。
(4)in vivoにおける抗癌剤感受性試験
ヌードマウスの皮下にHuCCT1細胞を接種し、腫瘍径が5mmになったところでGST-π特異的阻害剤(d0,d1,d2)とともにCPM(d1)を投与したところ、4週間後の腫瘍体積は対照群(246±52mg)に比べて有意に低下した。同様に、adriamycinに対する感受性の亢進も認められた。
3.結果
長鎖アルキル型GST-π阻害剤は、in vivoにおいても各種抗癌剤の感受性を高めることが確かめられ、耐性克服剤としての有効性が示された。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Miyanishi K, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Glutathione transferase-π overexpression is closely associated with K-ras mutation during human colon carcinogenesis"Gastroenterology. 121. 865-874 (2002)
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[Publications] Kato J, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Normalization of elevated hepatic 8-hydroxy-2' Deoxyguanosine levels in chronic hepatitis C patients by phrebotomy and low iron diet"Cancer Research. 61. 8697-8702 (2001)
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[Publications] Hirayama Y, Niitsu Y, et al.: "Granulocyte-colony stimulating factor enhances the expression of transforming growth factor-beta mRNA in CD4-positive peripheral blood lymphocytes in the donors for allogeneic peripheral blood stem cell transplantation"Am J Hematol. 69. 138-140 (2002)
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[Publications] Kato J, Niitsu Y, et al.: "Ratio of transferrin (Tf) to Tf-receptor complex in circulation differs depending on Tf iron saturation"Clin Chem.. 48. 181-183 (2002)
