化学療法と抗体療法における細胞死に関する耐性機序の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13218136
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 畠 清彦 財団法人癌研究会, 癌化学療法センター・臨床部, 部長 (80192699)
• Keywords: 化学療法 / 細胞死 / 薬剤耐性 / 薬剤反応性

Research Abstract

1.サイトカインによって誘導される白血病細胞死について耐性機序を研究した。白血病では、アミノペプチダーゼ活性を有するCD13が発現すると、耐性となることが、CD13発現白血病株細胞でも、またCD13遺伝子導入細胞でも証明でき、酵素の活性に相関して耐性となることがわかった。この酵素を阻害剤で抑制すると細胞死誘導が回復できた。このCD13は大腸癌株細胞でも認められた。中には分子は発現しているが、酵素活性がない株細胞があり、CD13遺伝子の点突然変異が見い出された。肺癌由来細胞においてCD13阻害により活性化される遺伝子をDNA microarray法で解析した。主として4つの遺伝子に着目して挙動を研究中である。このように血液系細胞での所見がいくつかの他の癌でも存在する可能性がある。またこれまでの報告ではCD13発現例がより予後不良であり、予後改善のためにも重要な所見であり、阻害が治療に結びつく。なお他のアミノペプチダーゼであるCD1Oはむしろ逆に発現している群の方が予後良好である。CD26については今後の研究課題である。
2.骨髄異形成症候群由来細胞株、慢性リンパ球性白血病細胞株、B細胞性リンパ腫由来株細胞、K562細胞からGlivecの耐性株細胞を作成した。耐性機序について研究した。耐性を克服する機序についても研究した。抗体療法剤では補体依存性殺細胞効果と抗体依存性殺細胞効果に分けて研究した。抗体添加によって発現誘導される遺伝子解析を行った。
3.新規の細胞死の系についても研究した。

Research Products

• [Publications] Mori M: "Activation of extracelluar signal-regulated kinases ERK1 and ERK2 induces Bcl-XL up-regulation via inhibition of caspase activities in erythropoietin signaling"J Cell Physiol.. (In press). (2003)
• [Publications] T Ikeda: "Interleukin-10 differentially regulates monocyte chemoattractant protein-1 gene expression depending on the environment in a human monoblastic cell line, UG3"J Leukocyte Biol.. 72. 1198-1205 (2002)
• [Publications] Fujii N: "Differentiation of monoblastic cell line UG3 into leukemic dendritic cells"Int J Oncol.. 21(3). 617-620 (2002)
• [Publications] Mishima Y: "Leukemic cell-surface CD13/aminopeptidase N and resistance to apoptosis mediated by endothelial cells"J Natl Cancer Inst.. 94(13). 1020-1028 (2002)
• [Publications] Mishima Y: "New human myelodysplastic cell line, TER-3 : G-CSF specific downregulation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV"J Cell Physiol.. 191. 183-190 (2002)
• [Publications] Teranishi A: "Macrophage colony-stimulating factor restored chemotherapy-induced granulocyte dysfunctions : role of IL-8 production by monocytes"Int Immunopharmacol.. 2. 83-94 (2002)
• [Publications] 畠清彦: "がんのくすり"ニュートン編集部. 144 (2002)