2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13220007
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥野 正隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (10204140)
原田 実根 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00019621)
岡野 幸雄 岐阜大学, 医学部, 教授 (10177066)
末岡 尚子 佐賀医科大学, 医学部, 助手 (20321846)
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| Keywords | 核受容体 / 発癌 / 化学予防 / レチノイド / レチノイドレセプター / リン酸化 |
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| Research Abstract |
教室で開発した非環式レチノイド(ピタミンA誘導体)は肝細胞癌にapoptosisを誘導し肝発癌を抑制するが、天然レチノイドは無効であり肝癌はレチノイド不応性となっている。昨年度までにこの肝癌のレチノイド不応性の機序として、ヒト肝癌組織およびヒト肝癌細胞株でのErkによるレチノイドXレセプター(RXRα)のリン酸化を報告した。このリン酸化RXRαは転写機能を喪失しており、且つubiquitin/proteasome系による分解を免れてdominant negativeに作用するため、正常なレチノイドの細胞増殖抑制作用を阻害し、肝発癌の一機序であると考えられた。今年度は、非環式レチノイドがRas/Erk系の活性を阻害することでRXRαのリン酸化を抑制し、機能を回復させる知見を得た。さらに、これによりRXR/RARの下流にあるSTAT1の転写誘導を回復させ、interferonに対する肝癌細胞の感受性を回復、apoptosisを誘導させる知見を得た。これらの成績より、非環式レチノイドはレチノイド不応性となっていた肝癌細胞のレチノイド感受性を回復させ、その増殖を抑制ことが示唆された。
今後はさらに、RXR/RARの下流にある遺伝子群を同定するとともに、白血病など他の癌腫におけるレセプターの修飾についても検索を進める。
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[Publications] Matsushima, Nishiwaki R他: "Phosphorylation of retinoid X receptor αat serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Res. 61. 7675-7682 (2001)
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[Publications] Adachi S他: "Phosphorylation of retinoid X receptor suppresses its ubiquitination in human hepatocellular carcinoma"Hepatology. 35. 332-340 (2002)
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[Publications] Obora A他: "Synergistic induction of apoptosis by acyclic retinoid and interferon-β in human hepatocellular carcinoma cells"Hepatology. 36. 1115-1124 (2002)
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[Publications] Crosio C他: "Mitotic phosphrylation of histone H3: Spatio-Remporal regulation by mammalian aurora kinases"Mol Cell Biol. 22. 874-885 (2002)
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[Publications] Shimoda K他: "Partial impairment of IL-12 and IL-18 signaling in Trk2-deficient mice"Blood. 99. 2094-2099 (2002)
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[Publications] Sueoka E他: "hn RBP BI as early cancer biomarker for occult cancer of human lungs and bronchial dysplasia"Cancer Res. 61. 1896-1902 (2001)
