ヒト抗原提示細胞の微生物レセプターと微生物成分特異的応答性

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13226141
• Research Institution: Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
• Principal Investigator: 瀬谷 司 大阪府立成人病センター, 研究所, 所長 (10301805)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 美佐子 大阪府立成人病センター, 研究所・免疫学部門, 主任研究員 (30332456)
• Keywords: 単クローン抗体 / Toll-like receptor / ウイルス感染 / dsRNA / 細菌感染 / peptidoglycan / PGRP-I / Intelectin

Research Abstract

ヒトTLRに対するモノクローナル抗体はTLR1,TLR2,TLR3,TLR6を作製し終えた。TLR4の抗体は三宅博士(東大医科研)より供与された。樹状細胞上のTLR分子複合体の組成を明らかにする企画で以下の知見を得た。1、微生物成分は結合とシグナルグを別々のレセプターで分担する。現在、各TLRの相互関係とリガンド応答性の機能解析中である。
BCG-細胞骨格成分(CWS)ではintelectinなどのC-type lectinが結合レセプターとして機能する。BCG-peptidoglycan(PGN)ではpeptidoglycan-recognition protein-I(PGRP-I)が結合レセプターとして機能する。シグナルはTLR2とTLR4によって伝えられる。この点は抗体阻害実験によっても確認できた。また各TLRの発現細胞株を用いたレポータージーンアッセイでも確認した。従って、ヒト、マウスに共通の微生物peptidoglycan認識系がtwo receptorsとして存在することが証明できた。
TLR3につい新規リンガンドをdsRNAと同定した。外国グループとの競合で出版が遅れているが新規のシグナル系、ウイルス感染との関係を解析していく予定である。ノックアウトマウスの系と比較し、ヒトTLR/樹状細胞に特有な微生物応答反応を尊重していく。
ヒト樹状細胞の応答には個体差が見出される。患者検体を用いた解析では、当センターの個人情報・倫理委員会において連結可能匿名化が認められた。

Research Products

• [Publications] Inoue, N., A.Fukui, M.Nomura, M.Matsumoto, K.Toyoshima, T.Seya.: "A novel chicken membrane-associated complement-regulatory protein : Molecular cloning and functional characterization of a chicken membrane SCR protein"J.Immunol. 166. 424-431 (2001)
• [Publications] Nishiguchi, M., M.Matsumoto, T.Takao, M.Hoshino, Y.Shimonishi, S.Tsuji, N.A.Begum, O.Takeuchi, S.Akira, K.Toyoshima, T.Seya.: "Mycoplasma fermentans lipoprotein M161Ag-induced cell activation is mediated by Toll-like receptor 2 : Role of N-terminal hydrophobic portion in its multiple functions"J.Immunol. 166. 2610-2616 (2001)
• [Publications] Seya T(out of 96 authors) et al.: "The RIKEN Genome Exploration Research Group Phase II Team and the FANTOM Consortium Functional annotation meeting"Nature. 409. 685-690 (2001)
• [Publications] Nomura, M., K.Matsumiya, M.Kitamura, A.Okuyama, M.Matsumoto, K.Toyoshima, T.Seya.: "Gnomic analysis of ideopathic infertile patients with sperm-specific depletion of CD46"Exp.Clin.Immunogen. 18. 42-50 (2001)
• [Publications] Kikkawa, S., M.Matsumoto, K.Shida, Y.Fukumori, K.Toyoshima, T.Seya: "Human macrophages produce dimeric forms of IL-18 which can be detected with monoclonal antibodies specific for inactive IL-18"Biochem.Biophys.Res.Commun. 281. 461-467 (2001)
• [Publications] Shida, K., M.Matsumoto, S.Kikkawa, H.Okamura, S.Tsuji, Y.Fukumori, K.Toyoshima, T.Seya.: "An alternative form of human IL-18 in human blood plasma : complex formation with IgM defined by monoclonal antibodies"J.Immunol. 166. 6671-6679 (2001)
• [Publications] Seya, T., M.Matsumoto, S.Tsuji, N.A.Begum, M.Nomura, I.Azuma, A.Hayashi, K.Toyoshima.: "Two receptor theory in innate immune activation : studies on the receptors for bacillus Culmet Guillen-cell wall skeleton(BCG-CWS)"Arch.Immunol.Ther.Exp.. 49 Suppl. 13-21 (2001)
• [Publications] Shida K., H.Koizumi, M.Matsumoto, I.Shiratori, S.Kikkawa, S.Tsuji, N.A.Begum, K.Toyoshima, T.Seya: "High serum levels and additional species of IL-18 may participate in suppressing IgE levels in patients with atopic dermatitis"Immunol.Lett.. 79. 169-175 (2001)
• [Publications] Soldan S.S., A.Fogdell-Hahn, M.B.Brennan, B.B.Mittleman, L.Massacesi, T.Seya, S.Jacobson: "Elevated serum and CSF levels of soluble HHV-6 cellular receptor, membrane cofactor protein(MCP ; CD46), in patients with multiple sclerosis"Ann.Neurol.. 50. 486-493 (2001)
• [Publications] Seya T., M.Matsumoto, I.Shiratori, Y.Fukumori, K.Toyoshima: "Protein polymorphism of human IL-18 identified by monoclonal antibodies"Int.J.Molec.Med. 8. 585-590 (2001)
• [Publications] Koizumi, H., K.Sato-Matsumura, H.Nakamura, K.Shida, S.Kikkawa, M.Matsumoto, K.Toyoshima, T.Seya.: "Distribution of IL-18 and IL-18 receptor in human skin : various forms of IL-18 are produced in keratinocytes"Arch.Dermatol.Res.. 293. 325-333 (2001)
• [Publications] Tsujimura, A, K.Nunoue, N.Inoue, K.Shida, M.Kurita-Taniguchi, M.Matsumoto, M.Nomura, T.Takeya, T.Seya.: "Three soluble form messages of murine CD46 are produced by alternative mRNA splicing"J.Biochem. 130. 841-848 (2001)
• [Publications] Azuma, I., T.Seya.: "Cell wall skeleton of BCG : application to adjuvant immunotherapy for cancer(Review)"Int.Immunopharmacology. 1. 1249-1259 (2001)
• [Publications] Matsumoto, M., T.Seya, S.Kikkawa, S.Tsuji, K.Shida, M.Nomura, M.Kurita-Taniguchi, M.Higashiyama, H.Ohigashi, H.Yokouchi, H.Takami, A.Hayashi, I.Azuma, T.Masaoka, K.Kodama, K.Toyoshima: "Interferon gamma-producing ability in blood lymphocytes of patients with lung cancer through activation of the innate immune system by BCG-cell wall skeleton"Int.Immunopharmacology. 1. 1559-1569 (2001)
• [Publications] Moriwaki, Y., N.A.Begum, M..Kobayashi, M.Matsumoto, K.Toyoshima, T.Seya: "Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin and its cell wall complex induce a novel lysosomal membrane protein, SIMPLE, that bridges the missing link between lipopolysaccharide and p53-inducible gene, LITAF(PIG7), and estrogen-inducible gene,EET-1"J.Biol.Chem. 276. 23065-23076 (2001)
• [Publications] Tsuji, S., J.Uehori, M.Matsumoto, Y.Suzuki, A.Matsuhisa, K.Toyoshima, T..Seya.: "Human intelectin is a novel soluble lectin that recognizes galactofranose in carbohydrate chains of bacterial cell wall"J.Biol.Chem. 276. 23456-23463 (2001)
• [Publications] Fukui, A., N, Inoue, M.Matsumoto, M.Nomura, Y, Matsuda, K.Toyoshima, T.Seya.: "Molecular cloning and functional characterization of chicken Toll-like receptors : a single chicken Toll covers multiple molecular patterns"J.Biol.Chem.. 276. 47143-47149 (2001)
• [Publications] Shiratori, I., S.Tsuji, M.Matsumoto, M.Nomura, K.Toyoshima, T.Seya.: "Molecular cloning and functional characterization of guinea pig IL-12"Int.Immunol. 13. 1129-1139 (2001)