膜結合型MMP制御因子RECKの血管新生における役割の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307008
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 野田 亮 京都大学, 医学研究科, 教授 (30146708)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北山 仁志 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30231286)
• Keywords: RAS / RECK / 血管新生 / がん転移 / 細胞外マトリックス / MMP / VGEF / 軟骨

Research Abstract

RASによる悪性転換を抑制する遺伝子として単離されたRECKは、細胞膜結合性のマトリックス・メタロプロテアーゼ(MMP)阻害因子をコードし、Rasシグナルによって転写レベルで負の制御を受ける。RECK遺伝子を欠損させたマウスでは、初期発生および血管ネットワークの形成は進行するが、胎生10.5日頃に出血を伴った致死形質が表れる。この時期の正常マウス胚では血管平滑筋にRECKの高い発現が見られる事から、この分子が血管壁の細胞外マトリックス構築/維持に重要な役割を演じている可能性が示唆された。一方、RECKの発現が低いヒト線維肉腫細胞株HRT1080にRECKを強制発現させると、浸潤、転移、血管新生(分枝)などの抑制が見られることから、RECKの発現低下が腫瘍血管新生に関係する可能性が示唆された。しかし、RECKを強制発現させたHT1080細胞にさらにMMP-2、MMP-9、MT1-MMP、あるいはVEGF-165を強制発現させても血管新生(分枝)の回復は見られなかった。従って、RECKの作用が、これらの分子の単純な阻害では説明できない事が分かった。RECK遺伝子プロモーターの下流にSEAP接続したリポータを用いて、RECK遺伝子を活性化する分子のスクリーニングを開始した。一方、免疫染色およびin situ hybridization法により、RECKが発生中の軟骨で高く発現されている事が見出された。培養軟骨細胞においてもRECKの発現は高く、軟骨分化を誘導できるATDC5細胞においては、分化に伴って徐々にRECKの発現が高まることが見出された。しかし、軟骨分化の初期(condensation)においては、むしろMMPの活性が重要であることも示唆された(近藤ら、投稿準備中)。今後、軟骨への血管侵入や骨化とRECKとの関わりについて解析を進める。

Research Products

• [Publications] H.Kitasato: "Activated Ras modifies the proliferative response of rheumatoid synovial cells to TNF-α and TGF-α"Inflamm. Res.. 50. 592-597 (2002)
• [Publications] T.Masui: "RECK expression in pancreatic cancer : Its correlation with lower invasiveness and better prognosis. Clin"Cancer Res.. (in press).
• [Publications] R.M.Sasahara: "Transcriptional control of the RECK metastasis/angiogenesis suppressor gene"Cancer Det. Prey.. 26. 435-443 (2002)
• [Publications] M.Noda: "RECK : a novel suppressor of malignancy linking oncogenic signaling to extracellular matrix remodeling"Cancer Metastasis Rev.. (in press).