2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13307023
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
児玉 龍彦 東京大学, 先端科学技術研究センター, 科学技術振興特任教員(常勤形態) (90170266)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 洋一郎 東京大学, 駒場オープンラボラトリー, 助手 (10322033)
土井 健史 大阪大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00211409)
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| Keywords | DNAマイクロアレー / アテローム性動脈硬化 / 転写因子 / GATA / WTAP / NFATc |
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| Research Abstract |
急速に高齢化社会を迎えつつあるわが国において、脳血管障害や心疾患の原因として重要な動脈硬化の発症過程を、ゲノム解読により可能となったDNAチップを用いた系統的遺伝子発現解析により明かにすることを目指し、下記の3項目につき多くの結果がえられ、新規治療法の基盤が明かとなり、リードコンパウンドも選択された。
(1)血管壁における単球の接着と集積の解明:単球の集積機構の解析を進め、VCAM1発現が単球の集積にcriticalであることがわかった。そこでサイトカイン刺激後の内皮細胞のトランスクリプトーム解析で進め、TNF刺激シグナルの解析から初期(1時間)上昇誘導遣伝子は、プロテアソーム阻害剤で抑制され、PI3K阻害剤またはGATA経路阻害剤ではむしろ誘導上昇した。一方、中期(4時間)誘導遺伝子の多くはプロテアソーム阻害剤で抑制されるが、その半数以上はPI3K阻害剤でもGATA経路阻害剤でも抑制された。さらに蛋白合成阻害剤(シクロヘキサミド)でVCAM1とフラクタルカインなどの誘導が阻害され、転写因子の誘導カスケードの存在が発見された。GATA阻害剤は新たな接着因子誘導阻害剤として注目されている。
(2)平滑筋細胞に低酸素とコレステロール負荷で脂質蓄積のおこる経路:混合培養系での実験から低酸素が脂質蓄積誘因子であることが同定された。トランスクリプトーム解析からアディポフィリン、レプチン、IL6。Il8がこの過程で誘導されることが発見された。レプチンプロモーター解析ではHREがこの誘導に重要であることがわかった。
(3)単球のマクロファージへの分化と泡沫細胞形成の過程:単球のM-CSFまたはGM-CSFへの分化とRANKL刺激での分化に比較から、マクロファージへの分化でのWTAP/KIAA0105などの関与が推定された。一方破骨細胞への分化ではNFATcが重要なインテグレーターであることが発見された。
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[Publications] Minami T, Abid MR, Zhang J, King G, Kodama T, Aird WC.: "Thrombin stimulation of VCAM-1 in endothelial cells is mediated by PKC-delta-NF-kappa B and PKC-zeta-GATA signallng pathways"J Biol Chem.. (2002)
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[Publications] Santiago-Garcia J, Kodama T, Pitas RE.: "The class A scavenger receptor binds to proteoglycans and mediates adhesion of macrophages to the extracellular matrix"J Biol Chem.. (2002)
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[Publications] Takayanagi H, Kim S, Koga T, Nishina H, Isshiki M, Yoshida H, Saiura A, Isobe M, Yokochi T, Inoue J, Wagner EF, Mak TW, Kodama T, Taniguchi T.: "Induction and Activation of the Transcription Factor NFATc1(NFAT2)Integrate RANKL Signaling in Terminal Differenliation of Osteoclasts"Dev Cell.. 3(6). 889-901 (2002)
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[Publications] Saiura A, Sugawara Y, Harihara Y, Sata M, Hamakubo T, Kodama T, Makuuchi M.: "Gene expression profile during acute rejection in rat-to-mouse concordant cardiac xenograft by means of DNA microarray"Transpl lnt. 15. 535-540 (2002)
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[Publications] Tanaka T, Takeno T, Watanabe Y, Uchiyama Y, Murakami T, Yamashita H, Suzuki A, Aoi R, Iwanari H, Jiang SY, Naito M, Tachibana K, Doi T, Shulman Al, Mangelsdorf DJ, Reiter R, Auwerx J, Hamakubo T, Kodama T: "The Generation of Monoclonal Antibodies against Human Peroxisome Proliferator-acivated Receptors(PPARs)"J Atheroscler Thromb. 9(2). 233-242 (2002)
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[Publications] Wada H, Hashimoto K, Wada Y, Kobayashi M, Izumi A, Sugiyama A, Kohro T, Hamakubo T, Kodama T.: "Extensive oligonucleotide microarray transcriptome analysis of the rat cerebral artery and arachnoid tissue"J Atheroscler Thromb. 9(2). 24-32 (2002)
