• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2004 Fiscal Year Annual Research Report

腎臓チャネル病の細胞内病態に基づく治療戦略の研究

Research Project

Project/Area Number 13307030
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

佐々木 成  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60170677)

Keywords水チャネル / アクアポリン / クロライドチャネル / チャネル病 / 細胞内小胞 / ノックアウトマウス
Research Abstract

1.優性遺伝形式腎性尿崩症AQP2変異の発見とその病態生理の解析:AQP2水チャネルは常染色体にその遺伝子座があるため、通常は劣性遺伝形式をとる。しかしながら優性遺伝形式をとる家計を3家系、後にさらに2家系解析し、その変異を検索したところ、全てヘテロにC末の部分にフレームシフトを引きおこすdeletionをみとめ、その結果本来ない余分な共通の配列をC末に持つことが示された。その病態を探るためMDCK細胞において変異体を発現する安定株を作成し、その細胞内局在を調べると、本来野生型がapical側に局在するのに対し、basolateral側に変異体は局在した。さらに共発現させると、野生型も変異型に引きづられ、apicalからbasolateral側へ局在するようになり、このdominant negative効果が病態の本質であることが示唆された。その後、この余分な配列内にLLモチーフが存在し、これがbasolateralシグナルとなっていることも明らかにした。以上のメカニズムが生体内でもおきているかを探るため、AQP2プロモータ下に変異AQP2を発現させるトランスジェニックマウスを作成した。残念ながら発現レベルが低く、尿崩症を引きおこすには至らなかったが、細胞内では一部の集合管細胞で、MDCK細胞で見られたミスソーティングが確認された。さらに発現量を確保するために、ジーンタゲティングの手法にてノックインマウスの作成も終了した。明らかな尿濃縮障害、basolateral側への変異AQP2の染色など、本当の疾患モデルマウスが作成でき、現在解析中であるとともに、治療法開発を視野に入れて、siRNAをもちいた変異RNAを特異的に阻害する試みも行っている。
2.AQP7,11,12ノックアウトマウスの作成:各々のマウスは作成され、現在腎と膵を中心に解析中である。
3.その他:WNKキナーゼの上皮輸送に対する影響に関する検討、細胞内膜系CLCクロライドチャネルの細胞内分布の同定、を行った。

  • Research Products

    (11 results)

All 2004

All Journal Article (11 results)

  • [Journal Article] Nephrogenic diabetes insipidus : update of genetic and clinical aspects.2004

    • Author(s)
      Sasaki S
    • Journal Title

      Nephrol Dial Transpl 19

      Pages: 1351-1353

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Aquaporin-2 trafficking is regulated by PDZ-domain containing prote in SPA-1.2004

    • Author(s)
      Noda Y et al.
    • Journal Title

      FEBS lett 569

      Pages: 139-145

  • [Journal Article] Water channel aquaporin-2 directly binds to actin.2004

    • Author(s)
      Noda Y et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 322

      Pages: 740-745

  • [Journal Article] Clinical characteristics of eight patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus.2004

    • Author(s)
      Mizuno H et al.
    • Journal Title

      Endocrine 24

      Pages: 55-59

  • [Journal Article] Disease-causing mutant WNK4 increases paracellular chloride permeability and phosphorylates claudins.2004

    • Author(s)
      Yamauchi K et al.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA 101

      Pages: 4690-4694

  • [Journal Article] Aquaporin-2 is retrieved to the apical storage compartment via early endosomes and phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway.2004

    • Author(s)
      Tajika Y et al.
    • Journal Title

      Endcrinology 145

      Pages: 4375-4383

  • [Journal Article] ClC-3-independent, PKC-dependent activity of volume-sensitive Cl- channel in mouse ventricular cardiomyocytes.2004

    • Author(s)
      Gong WQ et al.
    • Journal Title

      Cell Physiol Biochem 14

      Pages: 213-224

  • [Journal Article] Localization of aquporin-7 in human testis and ejaculated sperm : Possible involvement in maintenance of sperm quality.2004

    • Author(s)
      Saito K et al.
    • Journal Title

      J Urology 172

      Pages: 2073-2076

  • [Journal Article] Molecular and functional characterization of a vasotocin-sensitive aquaporin water channel in quail kidney.2004

    • Author(s)
      Yang Y et al.
    • Journal Title

      Am J Physiol 283

      Pages: R915-R924

  • [Journal Article] Molecular mechanism of water channel aquaporin-2 trafficking.2004

    • Author(s)
      Noda Y, Sasaki S
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci 96

      Pages: 249-254

  • [Journal Article] Aquaporin superfamily (superaquaporins) : Expansion of aquaporins restricted to multicellular organisms.2004

    • Author(s)
      Morishita Y et al.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci 96

      Pages: 276-279

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi