2001 Fiscal Year Annual Research Report
時期・組織特異的なIGFシグナルの増強を可能にするクロストーク制御タンパク質
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13460124
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伯野 史彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (30282700)
片岡 宏誌 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 教授 (60202008)
西原 真杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
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| Keywords | インスリン様成長因子 / トロピックホルモン / cAMP / シグナルクロストーク / 細胞内シグナル伝達 / チロシンリン酸化 / 細胞増殖 / チロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
IGFは、他のホルモン・成長因子と協同してその活性が増強される点が特徴で、このメカニズムによって、時期特異的・組織特異的なIGF生理活性の発現が可能となっている。申請者らは、ラット甲状腺由来正常細胞FRTL-5を甲状腺刺激ホルモンとIGF-Iで処理することにより、細胞増殖が相乗的に促進されることを見出した。この際、cAMP経路の長時間刺激により、Shc、IRS-2といったIGF-Iレセプターキナーゼ基質のチロシンリン酸化が増強される、すなわち、IGF-Iシグナルが増強されることを明らかにした。今回、cAMP経路を長時間刺激した際にプロテインキナーゼA活性化を引きがねとして、細胞膜に存在するp125タンパク質をチロシキナーゼがチロシンリン酸化、これを認識してPI 3-kinase p85制御タンパク質が結合、PIP_3が生成することが明らかとなった。これによってAktが活性化、その結果、Shc遺伝子の転写誘導が起こり、p66 Shcタンパク量が増加、IGF-I依存性チロシンリン酸化の増強が引き起こされることがわかった。次に、IRS-2をbaitとして、ヒト胎盤cDNA libraryをpreyとしたyeast two-hybrid screeningを行ったところ、Tatのco-activatorであるTAP及びTip60、そして複数のまだ報告のないタンパク質の遺伝子の取得に成功した。これらの分子の中で、特にTAPを過剰発現した293細胞では、IRS-2のIGF-I依存性チロシンリン酸化が増強され、IRS-2のチロシンリン酸化の増強に、このようなタンパク質の関与が示唆された。最後に、上記のようなシグナル系の活性化により、G1サイクリンの増加、CDK阻害分子p27^<Kip1>の減少が起こり、CDKが活性化、細胞周期がS期に進行することも明らかにした。
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[Publications] Takahashi S-I, et al.: "Long-term hormonal regulation of cAMP-specific phosphodiesterases in cultured FRTL-5 thyroid cells"Biophys.Biochem.Acta. 1540. 68-81 (2001)
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[Publications] 高橋伸一郎: "IGFの生理活性の調節機構"PRISM. 6. 5-6 (2001)
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[Publications] 伯野史彦, 他: "IGFシグナルを増強するタンパク質の同定とその機能の解析"Novo-Nordisk Growth Foundation Reports. 6. 1-6 (2001)
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[Publications] 高橋伸一郎, 他: "甲状腺細胞の増殖とcAMP特異的ホスホジエステラーゼ"ホルモンと臨床. 50. 183-191 (2002)
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[Publications] Kabuta T, et al.: "Insulin Receptor Substrate-3 Functions as Transcriptional Activator in the Nucleus"J.Biol.Chem. (In press). (2002)
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[Publications] Ikawa A et al.: "Aged-related changes in the dorsal skin histology in mini and Wistar rats"Histology and Histopathology. (In press). (2002)
