炎症に伴う組織の損傷と修復 -IL-18の役割を中心にして-

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470040
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上田 晴康 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (10330458) ; 柏村 信一郎 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00185761)
• Keywords: IL-18 / IFN-γ / IL-4 / IL-13 / 一酸化窒素 / 組織障害 / 組織修復 / プロスタグランディン

Research Abstract

炎症反応には様々なメディエーターと細胞が関与し、組織の損傷と再生、修復の過程を経て終束する。IL-18もそのような炎症性サイトカインの一つであるが、その作用はユニークで組織の破壊にも修復にも関与する可能性がある(Ann.Rev.Immunol,2001)。これまで我々はIL-12の存在下で、IL-18はTリンパ球やNK細胞による多量のIFN-γの産生を誘導し、一酸化窒素、活性化酸素を産生させ組織に傷害をもたらす可能性を示した(Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, In press)。IL-18をマウスに投与すると短時間に血中好中球の急激な減少をもたらすが、その機序としてはIL-18による一酸化窒素の産生、ICAMなどの接着因子、ケモカインの誘導などが考えられた。しかしながらIL-18を長時間投与し続けると一週間後からはneutrophilia、lymphopeniaを呈し、さらに二週間後からはeosinophiliaを呈するようになる(Blood 2001)。機序は不明であるが血中の白血球のプロフィルが変化する時にあわせて血中のサイトカインのプロフィルもIFN-γからIL-5に移行していた。IL-18の投与を止めると一週間以内にもとの状態に復する。このようにIL-18は好中球の集結や活性酸素、一酸化窒素の産生を通じて組織障害を引き起こす機序に関与していることが考えられる。しかしながら最近の研究からIL-18はIFN-gのような炎症性サイトカインのみならず、IL-4、-5、-10、-13などの抗炎症性サイトカインの産生も誘導することが明らかになった(Ann.Rev.Immunol,2001)。IL-18はプロスタグランディン(PG)の合成に関わるCox-2を誘導すること、PGE2はIL-4、-13などの抗炎症性サイトカインの誘導することなどからIL-18はPGE2産生を介してIL-12やIFN-γの産生を抑え、炎症による組織障害を抑制することが考えられる。しかしながら抗炎症性サイトカインの産生にはIFN-γの産生が必要らしく現在IL-18による抗炎症性のTh2型サイトカイン誘導の機序を解析中である。

Research Products

• [Publications] Sugawara S., etc.: "Neutrophil proteinase 3-mediated induction of bioactive IL-18 secretion by human oral euithelial cells"J Immunol. 167. 6568-6575 (2001)
• [Publications] Tsuji Y., etc.: "Expression of interleukin-18 and its receptor in mouse ovary"Am J Reprod Immunol. 46. 349-357 (2001)
• [Publications] Nomaguchi H., etc.: "IL-12 and IL-18 synergistically induce the bactericidal activity of murine peritoneal cells against M. leprae"Nihon Hansenbyo Gakkai Zasshi. 70. 113-119 (2001)
• [Publications] Ogura T., etc.: "Interleukin-18 stimulates hematopoietic cytokine and growth factor formation and augments circulating granulocytes in mice"Blood. 98. 2101-2107 (2001)
• [Publications] Nakanishi K., etc.: "Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu"Cytokine Growth Factor Rev. 12. 53-72 (2001)
• [Publications] Nakanishi K., etc.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses"Annu Rev Immunol. 19. 423-474 (2001)