2001 Fiscal Year Annual Research Report

若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子パーキンの変異解析及び機能解析

Research Project

Project/Area Number	13470136
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	服部信孝順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	水野美邦順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043) 小林智則順天堂大学, 医学部, 助手 (50266053)
Keywords	若年性パーキンソン病 / parkin / ubiquitin ligase / Pael receotor / ER stress / ubiquitin-proteasome系 / 糖化修飾アルファシヌクレイン / Lewy小体
Research Abstract	我が国をはじめ世界各国からの若年発症のパーキンソン病患者約700例ついて変異解析を行ったところ劣性遺伝が疑われる家系では51%にParkin遺伝子変異を認めた.また一見すると優性遺伝と思われる家系においてもparkin遺伝子変異が存在することが少数ではあるが認められた.更にanticipation疑われる家系についてもparkin遺伝子変異を認めた.血縁結婚を認めない若年性パーキンソン病においては複合ヘテロ接合体で変異を持つことを確認した.また挿入変異を認める家系も存在し,RT-PCRで。exonが重複していることを確認した.Parkin遺伝子に変異のない症例では最近遺伝子座が報告されたPark6,Park7に連鎖する可能性を考えている.一方,機能解析についてはparkinがubiquitin ligaseであることが我々研発グループにより明らかにされ,若年性パーキンソン病(AR-JP)ではloss-of-function型変異により機能が低下することが予想される.事実多くの変異parkin蛋白はligaseの活性を持ち得ないことが分かった.このことはAR-JPではparkinの基質がpoly-ubiquitinationされずに蓄積することで神経細胞死を惹起させると考えられる.そのためメカニズムの主要な機序に基質蓄積が関与することが想定されている.我々の平成13年度の業績として特筆すべきこととして基質候補であるPael receptorを同定したことにある.更にLewy小体の構成成分であるアルファシヌクレインもその候補として同定した.また組織化学的検討においてシナプス小胞上にparkinが存在していることを明らかにした.またin situ hybridizationにて発達過程でmRNAの発現が増加することを証明し得た.

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Takanashi M., Hattori N. et al.: "Iron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile Parkinsonism (ARJP)"Parkinsonism Relat Diord. 7. 311-314 (2001)
[Publications] Mellick GD., Hattori N. et al.: "The parkin gene S/N167 polymorphism in Australian Parkinson's disease patients and controls"Parkinsonism Relat Diord. 7. 89-91 (2001)
[Publications] Lu CS., Hattari N. et al.: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism : the first reporf on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 16. 164-166 (2001)
[Publications] Kubo S., Hattori N., et al.: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neurochem. 78. 42-54 (2001)
[Publications] Imai Y., Sada M., Inoue H., Hattori N., Mizuno Y., Takahashi R.: "An unfolded putative fransmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)
[Publications] Shimura H., Hattori N. et al.: "Ubiquitination of a novel form of a-synuclein by parkin from human brain : implications for Parkinson disease"Science. 293. 263-269 (2001)
[Publications] 服部信孝, 水野美邦: "神経・筋疾患神経・筋疾患の最新医療"先端医療技術研究所(杉田秀夫・福内靖男・柴崎浩監修,糸山泰人・小林祥泰・祖父江元). 420 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子パーキンの変異解析及び機能解析

Principal Investigator

服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)

Research Products

[Publications] Takanashi M., Hattori N. et al.: "Iron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile Parkinsonism (ARJP)"Parkinsonism Relat Diord. 7. 311-314 (2001)

[Publications] Mellick GD., Hattori N. et al.: "The parkin gene S/N167 polymorphism in Australian Parkinson's disease patients and controls"Parkinsonism Relat Diord. 7. 89-91 (2001)

[Publications] Lu CS., Hattari N. et al.: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism : the first reporf on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 16. 164-166 (2001)

[Publications] Kubo S., Hattori N., et al.: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neurochem. 78. 42-54 (2001)

[Publications] Imai Y., Sada M., Inoue H., Hattori N., Mizuno Y., Takahashi R.: "An unfolded putative fransmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)

[Publications] Shimura H., Hattori N. et al.: "Ubiquitination of a novel form of a-synuclein by parkin from human brain : implications for Parkinson disease"Science. 293. 263-269 (2001)

[Publications] 服部信孝, 水野美邦: "神経・筋疾患 神経・筋疾患の最新医療"先端医療技術研究所(杉田秀夫・福内靖男・柴崎 浩監修,糸山泰人・小林祥泰・祖父江元). 420 (2001)

服部信孝順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)

[Publications] 服部信孝, 水野美邦: "神経・筋疾患神経・筋疾患の最新医療"先端医療技術研究所(杉田秀夫・福内靖男・柴崎浩監修,糸山泰人・小林祥泰・祖父江元). 420 (2001)