遺伝子異常に起因する心不全の病態解明と治療法の開発に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470142
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Keywords: 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / Z帯 / ストレッチ反応 / 遺伝子変異 / トランスジェニックマウス / タイチン / MLP

Research Abstract

特発性心筋症の分子病因および病態形成機構を解明する目的で以下の研究を行った。肥大型心筋症(HCM)については、既知の原因遺伝子に変異を有する症例が家族歴が明らかな場合でも約50%に過ぎないことを明らかにし、ついで、変異が見出されない症例について候補遺伝子アプローチを行うことで、カベオリン3変異およびテレトニン変異を見出した。一方、拡張型心筋症(DCM)についても同様の解析を行い、既知の原因遺伝子に変異のある症例が約10%に過ぎないことから1候補遺伝子アプローチを行い、DCM患者の一部にMLP変異を見出した。また、MLP欠損マウスの解析から、MLPはストレッチセンサーを構成すること、その機能にはテレトニンとの結合が重要であることを見出した。さらにDCM患者でテレトニン変異およびタイチン変異を見出した。タイチンあるいはテレトニン変異はHCMとDCMの相方に見出されることから、それぞれの変異によるタンパク間結合能の変化を検討した結果、HCMで見出された変異はタイチンーテレトニンーMLP一アクチニンというZ帯構成要素間の結合性を増強するのに対し、DCMで見出された変異はこれらの結合性を減少させた。これらの知見はZ帯構成要素変異のうち・要素間の結合性を低下させるものはストレッチ反応の低下をもたらすことでDCMの発症を規定し、これに対して要素間の結合性を増強させるものはよりストレッチ反応が生じやすい状況をもたらすことで心肥大形成に至るという全く新しい概念をもたらした。これとは別にM21トランスジェニックマウスの心肥大期における遺伝子発現変化をDNAChipを用いて網羅的に検討した。

Research Products

• [Publications] Shirai N, et al.: "Implication of an overlapping Na channelopathy in an idiopathic ventricular fibrillation associated with a cardiac Na channel mutation"Cardiovase Res.. 53. 348-354 (2002)
• [Publications] Itoh-Satoh M, et al.: "Titin mutations as the molecular basis for dilated cardionayopathy"Biochem. Biophys. Res. Commun. 291. 385-393 (2002)
• [Publications] Knoell R, et al.: "The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy"Cell. 111. 943-955
• [Publications] Kimura A, et al.: "Proceedings of ICCHF (eds. Matsumori A, et al.)"Klumer Academic Publishers, Boston(印刷中).
• [Publications] Kimura A, et al.: "Frontiers in Cardiovascular Health (eds. Dhalla NS, et al.)"Klumer Academic Publishers, Boston(印刷中).