ヒトキマーゼの各種心血管病態でのin vivo機能解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470153
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 浦田 秀則 福岡大学, 筑紫病院, 助教授 (30289524)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野田 慶太 福岡大学, 医学部, 講師 (70289536) ; 松永 彰 福岡大学, 医学部, 助教授 (60221587)
• Keywords: キマーゼ / アンジオテンシンII産生酵素 / トランスジェニックマウス / 心血管疾患 / ノックアウトマウス

Research Abstract

強力なアンジオテンシンII産生セリン酵素であるヒトキマーゼが心筋梗塞後心筋リモデリング、動脈硬化等の進展に関与することは臨床研究により推定された。しかし、その、作用のうちどの程度がアンジオテンシンII依存性であるかは不明であった。この点を解明するため本研究ではヒトキマーゼ遺伝子導入(hC-Tg)マウスとAT1受容体ノックアウト(AT1KO)マウスの交配により、hC+/-,AT1-/-とhC+/-,AT1+/+マウスを確立しその基礎的表現型の相違を検討することである。本研究の実験遂行は予定どうりでありhC+/-,AT1-/-とhC+/-,AT1+/+マウスの確立は終了した。hC+/-,AT1-/-とhC+/-,AT1+/+マウスの基本的表現型比較した結果、hC+/-,AT1+/+マウスに元来観察されていた表現型、すなわち体重減少、乏毛、骨髄増殖に伴う白血球増多、軽症高血圧、心肥大について検討した。hC+/-,AT1-/-マウスでは心拍数には変化なく、体重減少は存在し、血庄は正常化したが、心肥大は有意に減少したが、完全には抑制されなかった。したがって、hC-Tgで観察された軽症高血圧は完全に、心肥大は部分的にアンジオテンシンII依存性であることが明らかになった。その他の表現型すなわち、体重減少、白血球上昇、乏毛等に関しては原因検索中である。これらの結果は局所組織のヒトキマーゼ依存性アンジオテンシンII産生が軽症高血圧とそれに伴った心肥大を惹起することを示唆する。これらの成果は本年度第66回日本循環器学会と第19回世界高血圧学会にて発表し、発表論文準備中である。現在は実験計画III、すなわち、作成された2つのマウス(hC+/-,AT1-/-及びhC+/-,AT1+/+)に種々の心血管病態を作成しその病態の相違を比較検討している。心筋梗塞モデル及び高コレステロール負荷による動脈硬化モデルについて検討中である。

Research Products

• [Publications] Shono N et al.: "Effects of low intensity aerobic training on skeltal muscle capillary and blood lipoprotein profiles"J Atheroscler Thromb. 9. 78-85 (2002)
• [Publications] Uehara Y et al.: "Chymase inhibition suppresses high-cholesterol diet-induced lipid accumulation in the hamster aorta"Cardiovasc Res. 55. 870 (2002)
• [Publications] Hoshino F et al.: "Chymase inhibitor improves survival in hamsters with myocardial infarction"Cardiovasc Pharmacol. 41(Suppl 1). S11-S18 (2002)