難治性小児白血病におけるアポトーシス耐性機序の解明とその克服

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470161
• Research Institution: 山梨医科大学
• Principal Investigator: 中澤 眞平 山梨大学, 医学部, 教授 (90090034)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 合井 久美子 山梨大学, 医学部, 助手 (70324192) ; 犬飼 岳史 山梨大学, 医学部, 助手 (30293450) ; 杉田 完爾 山梨大学, 医学部, 講師 (60138055)
• Keywords: 白血病 / アポトーシス / 細胞傷害因子 / 耐性機序 / Philadelphia染色体陽性白血病 / 11q23転座型白血病 / HDAC inhibitor / 細胞周期停止

Research Abstract

昨年度に引き続きTRAILに対する難治性小児白血病の感受性に関して研究を継続した。まず、Philadelphia染色体(Ph1)陽性白血病細胞株12株を対象にTRAILの細胞死誘導と受容体発現を検討し、5株で強力な2株で中等度の細胞死誘導を観察した。TRAIL感受性はDR4/5受容体発現と相関しdecoy受容体は検出されなかった。同様の結果は臨床検体でも確認された。さらにNF-κB inhibitorによるTRAIL感受性の増強効果と、BCR-ABL特異的inhibitorであるSTI571に対する耐性株の多くがTRAILに感受性を示すことを明らかにした。これらの結果はTRAILの同種造血幹細胞移植におけるPh1陽性白血病に対するGVL効果への関与と、新たな治療薬としての有用性を示唆している(Blood, in press)。一方、11q23転座型白血病細胞株9株では全株がTRAILに耐性を示し、11q23転座型白血病でGVL効果が弱いことの一因であると考えられた。TRAIL耐性には、DR4/5受容体の低発現に加えて、FADDの低発現・FLIPの高発現、Bakの低発現cIAP2・survivinの高発現といった機序の関与が示唆され、NF-κB inhibitorによるTRAIL感受性の増幅効果が観察された。
さらに本年度は、HDAC inhibitorであるTSAのB前駆リンパ球性白血病細胞に対する効果について、Ph1陽性及び11q23転座型白血病細胞株を含む15株をTリンパ球性と骨髄性の白血病細胞株それぞれ3株と対比して検討したところ、骨髄性白血病細胞株に比べて高いTSA感受性を認め、著明な細胞周期停止とアポトーシスを観察した。さらに細胞周期停止がB前駆リンパ球性白血病細胞ではG1期で、Tリンパ球性白血病細胞株ではG2期で起こっていることを見い出し、現在その機序をアポトーシス誘導の機序とあわせて解析中である。

Research Products

• [Publications] K Uno, T Inukal, K Goi, K Sugita, S Nakazawa, et al.: "TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) frequently induces apoptosis in Philadelphia chromosome-positive leukemia cells"Blood. 101(In press). (2003)